niveauet af serumalbumin er forbundet med Nyreprognose hos patienter med diabetisk nefropati

abstrakt

mål. Selvom hypoalbuminæmi ofte findes hos de fleste patienter med diabetisk nefropati (DN), forbliver dets forhold til sværhedsgraden og progressionen af DN stort set ukendt. Vores mål var at undersøge sammenhængen mellem serumalbuminniveauer og klinikopatologiske træk og nyreresultater hos patienter med type 2-diabetes mellitus (T2DM) og biopsi-bevist DN. Materialer og metoder. I alt 188 patienter med T2DM og biopsi-bevist DN fulgt op i mindst et år blev tilmeldt. Patienterne blev opdelt i fire grupper baseret på albuminniveauerne: normal gruppe: kur 35 g/L (); mild gruppe: 30-35 g/L (); moderat gruppe: 25-30 g/L (); og svær gruppe: <25 g/L (). Nyreresultatet blev defineret ved progression til nyresygdom i slutstadiet. Virkningen af serumalbuminniveauet på nyreoverlevelse blev estimeret ved hjælp af regressionsanalyse. Resultat. Blandt tilfældene havde serumalbuminniveauet en signifikant sammenhæng med proteinuri, nyrefunktion og glomerulære læsioner. En multivariat regressionsanalyse viste, at sværhedsgraden af hypoalbuminæmi forblev signifikant forbundet med et negativt nyreresultat uafhængigt af kliniske og histopatologiske træk. I forhold til den normale gruppe steg risikoen for progression til ESRD således, at risikoforholdet (HR) for den milde gruppe var 2,09 (95% CI, 0.67-6.56, ), 6.20 (95% CI, 1, 95-19, 76,) for den moderate gruppe og 7, 37 (95% CI, 1, 24-43.83,) for den alvorlige gruppe. Konklusion. Disse fund antydede, at hypoalbuminæmi var forbundet med en dårligere nyreprognose hos patienter med T2DM og DN.

1. Introduktion

diabetisk nefropati (DN), for nylig også navngivet som diabetisk nyresygdom (DKD), er en af de mest almindelige diabetiske mikrovaskulære komplikationer og er blevet den førende årsag til kroniske nyresygdomme i verden . 40% af type 2 diabetiske (T2D) patienter, og næsten 20% af dem vil endelig udvikle sig til slutstadiet nyresygdom (ESRD) . De tidligere undersøgelser rapporterede, at DN tegnede sig for ca.16,4% og mere end 44% af alle tilfælde af ESRD i henholdsvis Kina og USA. Selvom de renoprotektive interventioner er blevet implementeret universelt for at forbedre glykæmi, blodtryk og serumlipidregulering i de sidste årtier, er risikoen for ESRD og sundhedsbyrden hos DN-patienter stadig stigende . At søge yderligere indsigt i patogenesen og risikofaktorerne for DN-udvikling er ekstremt presserende og afgørende for at fremme klinisk styring af DN.

DN er i høj grad en heterogen nyresygdom med variation i kliniske kurser, histopatologiske træk og forskellige sygdomsbaner. De kliniske egenskaber ved DN er traditionelt blevet beskrevet som glomerulær hyperfiltrering, vedvarende albuminuri, hypertension og endelig progression til nyresvigt. En af de mest almindelige årsager til denne sygdom er, at en person er i stand til at bestemme, om han eller hun er i stand til at blive gravid, eller om han eller hun er i stand til at blive gravid . Selvom et stort antal undersøgelser har fastslået bidraget fra flere faktorer , såsom sværhedsgraden af glomerulære læsioner og proteinuri i progressionen af DN, var antallet af undersøgelser om sammenhængen mellem serumalbuminet og biopsiprøvet DN meget begrænset.

i denne undersøgelse havde vi til formål at undersøge forholdet mellem serumalbuminniveauer og de kliniske patologiske træk ved baseline hos 188 patienter med T2DM og biopsi-bevist DN og yderligere evaluere den prognostiske anvendelighed af serumalbuminniveauer.

2. Materialer og metoder

2.1. Etisk godkendelse

det etiske udvalg for Vestkinesiske Hospital godkendte denne forskning. Undersøgelsesprotokollen var i overensstemmelse med de etiske standarder, der blev fastlagt i Helsinki-erklæringen fra 1964 og dens senere ændringer. Yderligere informeret samtykke blev opnået fra alle individuelle deltagere, for hvem identificerende oplysninger er inkluderet i denne artikel.

2.2. Patienter

i alt 291 patienter med T2DM og biopsiprøvet DN på Vestkinesisk Hospital ved Sichuan University fra 2008 til 2016 blev gennemgået, og 188 patienter var berettigede (Figur 1). De generelle indikationer for nyrebiopsi i vores nuværende undersøgelse var T2DM-patienter med nyreskade, der manglede absolutte kontraindikationer, især T2DM-patienter uden diabetisk retinopati (DR), T2DM-patienter med åbenlyst glomerulær hæmaturi og/eller pludselig begyndelse af åbenlyst proteinuri eller T2DM-patienter med kort diabetisk varighed (<5 y). Diagnosen af T2DM og DN var i overensstemmelse med de standarder , der blev oprettet af American Diabetes Association (ADA) i henholdsvis 2017 og Renal Pathology Society i 2010. Eksklusionskriterier var de patienter, der sameksisterede med ikke-diabetiske nyresygdomme (Ndrd ‘ er) såsom IgA nefropati eller systemiske sygdomme, især kræft og skrumpelever. De patienter, der blev fulgt op mindre end 1 år uden information om serumalbuminniveauet eller havde udviklet sig til ESRD før nyrebiopsi, blev også ekskluderet.

Figur 1

rutediagram over undersøgelsesdeltagere.

2.3. Kliniske og patologiske egenskaber

de kliniske data, inklusive alder, køn, vægt, højde, diabeteshistorie, blodtryk, HbA1c, 24 timers urinprotein, serumkreatinin (mg/dL), estimeret glomerulær filtreringshastighed (e-GFR, evalueret ved hjælp af CKD-EPI-formlen), serumalbumin, total cholesterol, triglycerid og hæmoglobin, blev samlet på tidspunktet for nyrebiopsi. Oplysningerne om medicinhistorikken, især antidiabetika og Raas (renin-angiotensin-aldosteronsystem) hæmmer inklusive ACE-hæmmere eller angiotensin II-receptorblokkere (ARB ‘ er), blev også indsamlet ved baseline. Niveauet af serumalbumin blev målt ved bromocresolgrøn (BCG). Hypoalbuminæmi blev defineret som et serumalbumin , og klinisk signifikant hypoalbuminæmi blev generelt betragtet som en . I betragtning af at patienterne i denne undersøgelse blev opdelt i 4 grupper i henhold til niveauet af serumalbumin: normal albumingruppe (35 g / l), mild hypoalbuminæmi-gruppe (30-35 g/L), moderat hypoalbuminæmi-gruppe (25-30 g/L) og svær hypoalbuminæmi-gruppe (<25 g/L). Alle nyrebiopsiprøver af denne undersøgelse blev rutinemæssigt undersøgt ved lysmikroskopi, immunofluorescens og elektronmikroskopi. De histologiske læsioner blev klassificeret i henhold til de nye kriterier for Nyrepatologiforeningen i 2010 .

2.4. Opfølgning og Nyreresultat

patienterne blev fulgt op regelmæssigt, og informationen om deres proteinuri og nyrefunktion blev indsamlet. Nyreresultatet i dette studie blev defineret ved progression til ESRD, som blev betragtet som eller startet nyreerstatningsbehandlingen.

2.5. Statistisk analyse

alle statistiske tests blev analyseret af SPSS version 22.0 for . (Chicago, IL, USA). De kontinuerlige variabler blev præsenteret som afvigelse (SD) eller median med IKR, og kategoriske data blev opsummeret som tal og procenter. Forskelle i midler til kvantitative variabler blev vurderet ved hjælp af ANOVA eller Kruskal-testen, alt efter hvad der var relevant. Kategoriske variabler blev sammenlignet med chi-kvadreret test. Korrelationer af serumalbuminniveauet med histopatologiske fund blev analyseret ved Spearmans korrelationsanalyse og med de kliniske fund ved delvis korrelationsjustering for baseline alder, køn og e-GFR. Kumulativ overlevelse blev præsenteret som Kaplan–Meier-overlevelseskurver, og overlevelsesrater blev vurderet ved hjælp af log-rank-testen. Regressionsmodeller blev udført for at analysere sammenhængen mellem niveauerne af albumin og nyreresultater. Serumalbuminniveauet blev først beregnet som en kontinuerlig variabel med fareforhold (HRs), der var resultatet af hver SD-stigning, og de forskellige albuminniveaugrupper som en kategorisk variabel, hvor den normale gruppe blev betragtet som reference. De faktorer, der havde klinisk betydning eller var forbundet med nyreresultater i univariat analyse (), blev inkluderet i den multivariate regressionsanalyse. Området under modtagerens driftskarakteristikkurve (AUC) og integreret diskriminationsforbedring (IDI) blev analyseret ved hjælp af logistisk regression for at identificere diskriminationsevnen . En tosidet værdi <0,05 blev betragtet som statistisk signifikant, og Holm–Bonferroni-metoden blev anvendt for at reducere risikoen for en type 1 statistisk fejl.

3. Resultater

3.1. Kliniske og patologiske karakteristika ved Baseline

i alt 188 patienter blev rekrutteret i denne undersøgelse, og der er ingen signifikant forskel observeret mellem de inkluderede og ekskluderede deltagere på de demografiske og kliniske egenskaber, bortset fra e-GFR (supplerende tabel 1). Der var 87 (46,3%) patienter i den normale gruppe, 34 (18,1%) i den milde gruppe, 36 (19,1%) i den moderate gruppe og 31 (16,5%) i den svære gruppe. På tidspunktet for nyrebiopsi var 129 patienter mænd (68,6%), og gennemsnitsalderen var år gammel. Den mediane opfølgningstid var 17 (IKR, 12-103) måneder. Medianvarigheden af diabetes var 90 (36-132) måneder. Medianen for serumkreatininniveauet var 1,42 (1,02-1,82) mg/dL, medianen for e-GFR var 51,25 (37,44-77,91) mL/min/1,73 m2, medianen for albuminniveauet var 34,15 (27,28-39,38) g/L, og medianen for proteinuri var 4,09 (1,88-6,75) g/dag ved baseline. 152 (80,9%) patienter modtog RAAS-hæmmerbehandlingen inden optagelsen. 76 patienter (40,4%) udviklede sig til ESRD fra baseline i opfølgningsperioden. Fordelingen af glomerulære klasser I, IIa, IIb, III og IV var 5.3% (10), 18.1% (34), 10.6% (20), 50.5% (95), henholdsvis 15,4% (29). De alvorlige glomerulære læsioner (klasse III + IV) i de normale, milde, moderate og svære grupper blev observeret i 40 (46.0%), 27 (79.4%), 30 (83.3%), 27 (87,1%). Kliniske og patologiske træk hos patienter med forskellige serumalbuminniveauer er vist i tabel 1.

3.2. Foreninger mellem albuminniveauet og de Klinikopatologiske træk

blandt patienter observerede vi intet signifikant forhold mellem albuminniveauer med alder, køn, varighed af diabetes, glycosylerede hæmoglobinniveauer og forekomst af rygning og hypertension (tabel 1). Der var en signifikant tendens til højere kreatinin, proteinuri og kolesterol og lavere e-GFR og hæmoglobin i de moderate og svære grupper sammenlignet med de normale eller milde grupper (). Forekomsten af nefrotisk range proteinuri og DR var også signifikant højere i de moderate og svære grupper end i de andre grupper. Der var ingen forskel i brugen af RAAS-hæmmere blandt grupper.

korrelationerne mellem albuminniveauerne og klinikopatologiske fund er illustreret i tabel 2. Albuminniveauet viste en signifikant invers korrelation med den glomerulære klasse (,) såvel som et svagt negativt forhold til IFTA-score (,), interstitiel inflammationsscore (,) og arteriolær hyalinosis-score (,). Desuden havde albuminniveauet en stærk invers korrelation med proteinuri (, ) og kolesterol (, ) og en positiv korrelation med e-GFR (, ) eller hæmoglobin (, ) ved justering for baseline alder, køn og e-GFR.

3.3. Serumalbuminniveau og Nyreresultat

Kaplan–Meier-overlevelsesanalysen foreslog en samlet 5-årig nyreoverlevelsesrate på 29,0% hos alle patienter. Patienter med forskellige albuminniveauer havde 5-årige nyreoverlevelsesrater på 64,14% (normal gruppe), 35,70% (mild gruppe), 10,54% (moderat gruppe) og 0% (svær gruppe). Median overlevelsestid for ESRD efter nyrebiopsi var henholdsvis 31 måneder, 24 måneder og 16 måneder for de milde, moderate og svære grupper. Som vist i figur 2 blev nyreoverlevelsen signifikant forværret af graden af hypoalbuminæmi (log-rank test, ). Det viste sig, at albuminniveauet signifikant kunne påvirke nyreresultatet hos disse patienter (risikoforhold (HR) pr.SD for serumalbumin 0,35, 95% konfidensinterval (CI), 0,27-0,46,). Sammenlignet med den normale gruppe (reference) steg risikoen for nyresvigt med faldet i albuminniveauet: HRs var 2,99 (95% CI, 1,36-6,61,) for den milde gruppe, 6,03 (95% CI, 3,05-11,95,) for den moderate gruppe og 13,74 (95% CI, 6,63-28.44,) for den alvorlige gruppe. De justerede timer for albumin for nyreresultater er vist i tabel 3. Efter justering for vigtige kliniske variabler, nyrepatologiske fund og brug af RAAS-hæmmer (model 3) forblev lavere niveauer af albumin uafhængigt forbundet med en højere risiko for ESRD (HR, pr.SD af serumalbumin 0,21, 95% CI, 0,06-0,67,). Og HRs var 2,09 (95% CI, 0,67-6,56, ) for den milde gruppe, 6,20 (95% CI, 1,95-19,76, ) for den moderate gruppe og 7,37 (95% CI, 1,24-43,83,) for den svære gruppe sammenlignet med referencen. I model 3 var e-GFR også en uafhængig risikofaktor for renal prognose hos patienter med DN (supplerende tabel 2).

figur 2

Kaplan-Meier-kurver for nyreoverlevelsesraten hos DN-patienter med forskellige serumalbuminniveauer. Den 5-årige nyreoverlevelsesrate blev estimeret til at være 64,14%, 35,70%, 10,54% og 0% for henholdsvis de normale (35 g/l), milde (30-35 g/L), moderate (25-30 g/L) og svære (<25 g/L) grupper. Median overlevelsestid for ESRD efter nyrebiopsi var henholdsvis 31 måneder, 24 måneder og 16 måneder for de milde, moderate og svære grupper. Der var en signifikant forskel i nyreoverlevelsesraten mellem to grupper ().

i den multivariate model inklusive alder, køn, e-GFR og log (urinprotein) ved baseline forbedrede tilsætning af serumalbumin som en kategorisk variabel AUC fra 0,80 til 0,87. Tilsætning af serumalbuminet til modellen forbedrede imidlertid ikke diskriminationen af resultatet (, 95% CI, (-0, 21, -0, 10)).

4. Diskussion

i denne undersøgelse undersøgte vi forholdet mellem serumalbuminniveauerne og klinikopatologiske træk og nyreresultater hos 188 patienter med T2DM og biopsi-bevist DN. Resultaterne viste, at albuminniveauet havde en signifikant invers korrelation med proteinuri, kolesterol og histopatologisk skade, herunder glomerulære læsioner, IFTA, interstitiel inflammation og arteriolær hyalinose og en positiv korrelation med nyrefunktion og hæmoglobin. Desuden var sværhedsgraden af hypoalbuminæmi signifikant forbundet med et negativt nyreresultat uafhængigt af kliniske og histopatologiske træk. Deltagere med det laveste niveau af albumin vs. den normale gruppe viste en 7,37 gange større risiko for ESRD. Resultaterne af denne undersøgelse antydede således, at lave niveauer af serumalbumin kunne have prognostisk nytte i DN. Vores observationer af, at patienter med lavere niveauer af serumalbumin var mere tilbøjelige til at udvikle sig til ESRD, kan advare nefrologer om, at sådanne patienter skal følges nøje og muligvis gives en mere aggressiv behandling.

en tidligere undersøgelse fra Japan fandt også , at serumalbuminniveauet var uafhængigt forbundet med proteinuri hos japanske DN-patienter, og en anden undersøgelse undersøgte virkningen af hypoalbuminæmi på progressionen af nyresygdom blandt 343 kaukasiske (77%) og sorte patienter med DN. De fandt ud af, at hypoalbuminæmi også var signifikant forbundet med hastigheden af GFR-faldet. Diagnosen af DN i deres studier var imidlertid ikke baseret på patologien, men på kliniske manifestationer. I betragtning af at nondiabetisk nyresygdom (NDRD) er almindelig (27-82.9%) blandt diabetespatienter, der gennemgår nyrebiopsi, kan resultaterne i deres studier være mindre overbevisende. Resultaterne i denne undersøgelse udført blandt patienter med biopsibaseret diagnose af DN kan således være mere berettigede.

humant serumalbumin, som det mest repræsenterede plasmaprotein, syntetiseres i leveren og udskilles i det vaskulære rum for at distribuere i alle kropsvæv . Det spiller en afgørende rolle i opretholdelsen af homeostase og skaber en balance mellem hydrostatisk og kolloid osmotisk tryk i kar . Serumalbumin har også mange fysiologiske funktioner, herunder binding af mange forskellige stoffer, såsom hormoner, ioner og medikamenter, antiinflammatorisk funktion og antioksidante egenskaber . Voksende beviser har vist, at hypoalbuminæmi var forårsaget af et utilstrækkeligt energi-eller proteinindtag, nedsat leversyntese, nedsat tarmabsorption, øget vævskatabolisme eller øget tab og er en vigtig risikofaktor og forudsigelse for øget sygelighed/dødelighed på trods af de implicerede sygdomme . I denne undersøgelse antydede resultaterne stærkt, at serumniveauerne af albumin relaterede til nyreprognosen. Desuden havde serumalbuminniveauet en signifikant invers korrelation med proteinuri og glomerulære læsioner, to velkendte risikofaktorer for DN-progression, hvilket kan give en vis forklaring på sammenhængen mellem hypoalbuminæmi og nyreresultat. Dette var dog på ingen måde den eneste mulige årsag.

Moshage et al. rapporterede, at albumin var et negativt akutfaseprotein under inflammation, og faldet i albuminniveauet var forbundet med effekten af IL-1, IL-6 og TNF-kur på leversyntesen. De normale koncentrationer af albumin kunne selektivt hæmme TNF-kurp-induceret ekspression af vaskulær celleadhæsionsmolekyle-1 (VCAM-1) for at dæmpe inflammationen. Og resultaterne af Michelis et al. de modificerede albuminmolekyler hos diabetespatienter har en nøglerolle i accelerationen af oksidativ stress (OS), inflammation og endotelskade, der involverer neutrofil aktivering på grund af at have de proinflammatoriske egenskaber. Således kan niveauet af serumalbumin til en vis grad afspejle graden af inflammation og OS. Taget alle de ovennævnte bidragydere sammen var det muligt , at den kroniske inflammatoriske tilstand, reflekteret som hypoalbuminæmi, fremskyndede processen med forringelse af nyrefunktionen, muligvis ved at inducere oksidativ stress og endotel inflammatorisk skade . Denne hypotese er også blevet påvist hos både de ikke-diabetiske og diabetespatienter .

generelt blev patienterne med DN ofte ledsaget af en forstyrrelse af lipidmetabolisme. Desværre var hypoalbuminæmi i vores undersøgelse negativt korreleret med niveauet af kolesterol, hvilket igen forværrede dyslipidæmi og forårsagede en ond cirkel, der fører til mere alvorlig toksisk skade på nyren induceret af lipidet. Derudover fandt denne undersøgelse også, at serumniveauet af albumin positivt korrelerede med niveauet af e-GFR og hæmoglobin. Patienterne med et lavere albuminniveau havde nedsat nyrefunktion og hæmoglobinniveau. Voksende beviser antydede, at nedsat nyrefunktion kan føre til ophobning af inflammatoriske faktorer, hvilket til gengæld kunne forværre nyreskade . Desuden kan progressionen af DN yderligere medføre nedsat protein-og energiindtag og følgelig underernæring med en resulterende mere alvorlig hypoalbuminæmi . Desuden var patienterne med hypoalbuminæmi også tilbøjelige til at have anæmi, hvilket kan resultere i en anæmi-induceret hypoksi, der fremskynder nyreskade hos disse patienter . Ikke desto mindre har den nøjagtige underliggende mekanisme for hypoalbuminæmi forbundet med nyreprognosen brug for mere klinisk og eksperimentel bevis for at verificere.

det er bemærkelsesværdigt, at resultaterne af denne undersøgelse angav den prognostiske virkning af hypoalbuminæmi; det efterfølgende spørgsmål var, hvordan man forbedrer nyreprognosen hos disse patienter. Voksende beviser antydede, at behandlingen med RAAS-hæmmere ikke kun var effektiv til at reducere niveauet af albuminuri, men også til at opretholde niveauet af serumalbumin . Desuden rapporterede flere eksperimentelle og kliniske undersøgelser, at pentoksifyllin kan forsinke nyresygdomsprogression og reducere albuminuriniveauet på grund af de antioksidante, antiinflammatoriske og antifibrotiske egenskaber . Beraprost sodium (bps), en prostaglandinanalog, havde også evnen til at forbedre nyrefunktionen og reducere urinproteinudskillelsen via reduktion af inflammatorisk cytokinproduktion og oksidativ stress, påvist hos DN-rotter . Hvorvidt de latente fordele ved den antiinflammatoriske og antiproteinuriske virkning til en vis grad var afhængig af en stigning i serumalbuminniveauet, var imidlertid ukendt i disse omgivelser. Derudover er en diæt med lavt proteinindhold (LPD) blevet rådet til at forbedre uræmiske symptomer og bremse nyresygdomsprogressionen hos patienter med CKD (inklusive DN), hvilket kan være en anden årsag til hypoalbuminæmi. Ketoanalogs, som indeholdt de essentielle aminosyrer, i forbindelse med LPD—behandling var rapporteret at forsinke nyrefunktionsnedgangen, reducere albuminuri og forbedre lipidmetabolismen uden at forringe ernæringsstatus-den underliggende mekanisme, der nødvendiggør yderligere forskning for at afklare .

nogle begrænsninger i denne undersøgelse skal bemærkes. For det første var det en retrospektiv kohortestudie, og selektionsforstyrrelse var uundgåelig. For det andet bør sammenhængen mellem serumalbuminniveauændringer og nyreprognosen forsigtigt betragtes som korrelation i stedet for kausalitet. For det tredje blev serumalbuminniveauerne kun analyseret ved baseline, og nyreresultatet blev evalueret ved hjælp af en e-GFR. For det fjerde kan oksidative modifikationer af serumalbumin også føre til “fiktiv” hypoalbuminæmi på grund af undervurderingen af faktiske albuminniveauer ved hjælp af BCG-metoden i denne undersøgelse. Endelig kontrollerede vi ikke de terapeutiske interventioner eller diætindtag ved baseline og under opfølgningen.

5. Konklusioner

sammenfattende fandt vores undersøgelse, at det lavere serumniveau af albumin var forbundet med nedsat nyrefunktion og dårlig nyreprognose hos patienter med T2DM og DN, uafhængigt af kliniske og histopatologiske træk. Yderligere er flere kliniske undersøgelser berettiget til at verificere, om korrektionen af hypoalbuminæmi kunne forbedre nyreprognosen hos patienter med DN.

datatilgængelighed

de kliniske og patologiske data for alle DN-patienter, der blev brugt til at understøtte resultaterne af denne undersøgelse, er ikke gjort tilgængelige for at beskytte patienternes rettigheder til privatlivets fred.

interessekonflikter

forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikt.

anerkendelser

denne undersøgelse blev støttet af et tilskud 81670662 fra National Natural Science Foundation of China.

Supplerende Materialer

Supplerende Tabel 1: de kliniske træk hos de ekskluderede og inkluderede patienter i denne undersøgelse. Supplerende tabel 2: regressionsanalyse af risikofaktorer for nyreresultater hos DN-patienter. (Supplerende Materialer)