Omim Entry – # 145600 – malign hypertermi, modtagelighed for, 1; MHS1

tekst

et taltegn (#) anvendes med denne post, fordi en form for malign hypertermi (MHS1) er forårsaget af heterosygøs mutation i ryanodinreceptorgenet (RYR1; 180901) på kromosom 19k13.

malign hypertermi-modtagelighed (MHS), en skeletmuskelforstyrrelse, der oftest er arvet som et autosomalt dominerende træk, er en af hovedårsagerne til døden på grund af anæstesi. Hos modtagelige mennesker udløses en ondartet hypertermiepisode ved eksponering for almindeligt anvendte Flygtige bedøvelsesmidler, såsom halothan eller depolariserende muskelafslappende midler, såsom succinylcholin. En fulminant MH-krise er kendetegnet ved enhver kombination af hypertermi, skeletmuskulaturstivhed, takykardi eller arytmi, respiratorisk og metabolisk acidose og rabdomyolyse. Bortset fra denne modtagelighed for udløsende midler kan MHS-patienter ikke klinisk skelnes fra den generelle befolkning (sammendrag af Monnier et al., 1997).

genetisk heterogenitet af følsomhed over for malign hypertermi

andre MHS-loci inkluderer MHS2 (154275) på kromosom 17k; MHS3 (154276) på kromosom 7K; MHS4 (600467) på kromosom 3K; MHS5 (601887) forårsaget af mutation i CACNA1S-genet (114208) på kromosom 1k32; og mhs6 (601888) på kromosom 5p.

denborough et al. (1962) observerede en familie, hvor 11 ud af 38 personer, der havde generel anæstesi, udviklede eksplosiv hypertermi og døde. De 11 omfattede far-Datter, Mor-søn og mor-Datter kombinationer. Denborough et al. (1970, 1970) fandt ud af, at ondartet hyperpyreksi ofte var forbundet med hypertonicitet i de frivillige muskler og forhøjelse af serumkreatinphosphokinase (CPK), fosfat og kalium, hvilket indikerer alvorlig muskelskade. Alvorlig mælkesyreacidose forekom også. Forfatterne foreslog ,at’ utætte ‘ cellemembraner var involveret. Høje niveauer af CPK blev fundet hos en patient, der havde overlevet ondartet pyreksi og hos sin far, tante og søster. To af de pårørende viste mild myopati, der hovedsageligt påvirkede benene. Et al. (1967) bemærkede, at denne tilstand er en farmakogenetisk lidelse, og foreslog, at ‘afkobling af oksidativ phosphorylering’ er defekten.

hos patienter med malign hyperpyreksi, King et al. (1972) fandt forhøjede niveauer af serum CPK og kliniske fund af en dominerende arvelig myopati. King et al. (1972) henviste til tilstanden som ‘Evans myopati’, som var navnet på Denboroughs oprindelige familie, der havde mindst 57 berørte personer. King et al. (1972) fandt hyperpyreksi i et tilfælde af den dominerende form for myotonia congenita (160800).

i en anmeldelse udtalte Nelson og Flevellen (1983), at halvdelen af patienterne, der udvikler syndromet, har haft tidligere anæstesi uden anerkendt malign hypertermi.

Hopkins et al. (1991) foreslog, at varmeslag er en manifestation af ondartet hypertermi. De testede 2 mænd i militærtjeneste, der havde episoder med anstrengende heteslag og deres nærmeste familiemedlemmer for modtagelighed for ondartet hypertermi ved in vitro-kontrakturtest (IVCT) på skeletmuskelprøver. Muskler fra begge indeksfag havde et normalt respons på koffein, men et unormalt respons på halothan. Muskel fra far til 1 patient havde et unormalt respons på halothan, og det fra far til den anden patient havde et unormalt respons på ryanodin.

alvorlig rabdomyolyse er et vigtigt klinisk træk ved anæstetisk induceret malign hypertermi. Flere ikke-anæstetiske udløsere af rabdomyolyse er blevet beskrevet hos modtagelige personer: alvorlig træning under varme forhold, neuroleptiske lægemidler, alkohol og infektioner. Denborough et al. (1994) rapporterede en patient, der udviklede svær rabdomyolyse efter en virusinfektion, som efterfølgende blev vist at være modtagelig for ondartet hypertermi, og hvis far og bedstefar syntes at være døde af rabdomyolyse efter virusinfektioner. Faderen til proband var en sund 32-årig mand, da han udviklede en flu-lignende sygdom i 1989. Han udviklede tegn på rabdomyolyse med akut nyresvigt, der krævede dialyse og svær hævelse af begge kalve, hvilket var intenst smertefuldt og forbundet med iskæmiske ændringer. Serumkreatin var forhøjet. På trods af fasciotomier af både kalve og lår døde han 72 timer efter indlæggelse på hospitalet. Der blev påvist en 4 gange stigning i antistoftiteren mod B-virus. Probanden, dengang 13 år gammel, udviklede lignende symptomer på virussygdom forbundet med ømme kalve 2 dage efter, at hans fars sygdom begyndte. Han viste markant forhøjet kreatinkinase, men gjorde en hurtig genopretning inden for 2 dage. Hans kreatinkinase forblev vedvarende hævet, og hans eneste søster havde også en hævet serumkreatinkinase. Farfar til proband, der tidligere havde været sund, døde i en alder af 33 år med nyresvigt efter en lignende flu-lignende sygdom. Selvom der ikke var nogen familiehistorie med alvorlig bivirkning på anæstesi, viste in vitro muskelprøver udført på proband i en alder af 17 år, at han var modtagelig for MH. Muskelkontraktion forekom med både halothan og koffein.

Denborough et al. (1982) fandt modtagelighed for ondartet hyperpyreksi og ledsagende muskelabnormiteter hos 5 ud af 15 forældre, hvis børn var døde af sudden infant Death syndrome (SIDS). En 28-årig mand, hvis søn var død af SIDS i en alder af 16 måneder, havde haft 3 hjertestop efter appendektomi i en alder af 19, og hans mor havde svær hyperpyreksi efter hysterektomi. En 26-årig mand, hvis datter døde af SIDS i en alder af 4 måneder, havde en søster på 12 år med en alvorlig myopati, der påvirker benene siden fødslen, som blev diagnosticeret som arthrogryposis multipleks. En kvinde på 27 år, hvis søn døde af SIDS i en alder af 10 uger, havde en bedstefar, der næsten døde under anæstesi for arterielt transplantat på benet i en alder af 55 år. Denborough et al. (1982) citerede rapporter, der tyder på, at mange babyer, der dør af SIDS, har en høj kropstemperatur og viser patologiske ændringer i tarmen, der ligner hedeslag. Gericke (1991) foreslog, at hypertermi og varmechokproteiner kan have teratogene virkninger på kollagen under fostrets liv.

Deufel et al. (1992) rapporterede en patient med kronisk myopati, der begyndte i en alder af 2 år og karakteriseret ved markant muskelsvaghed, forhøjet serumkreatinkinase og en tydelig forstørrelse og stigning i muskel mitokondrier ved biopsi. IVCT viste en særlig alvorlig MHS-tilstand. Begge forældre havde MHS, hvilket tyder på, at barnet var homosygøst for lidelsen. Resultaterne antydede en forbindelse mellem MHS og myopati.

Eng et al. (1978) observeret ondartet hypertermi hos et barn med autosomal dominerende central kerne muskelsygdom (CCD; 117000). Islander et al. (1995) præsenterede resultaterne af IVCT på familiemedlemmer til en pige med CCD. Selvom ingen af de andre familiemedlemmer havde en myopati enten klinisk eller ved biopsi, 6 slægtninge i forudgående generationer havde enten positive eller tvetydige in vitro-kontrakturtest i et mønster, der var i overensstemmelse med autosomal dominerende transmission af MHS. Islander et al. (1995) foreslog, at sunde familiemedlemmer med en proband med CCD kunne være i fare for at være modtagelige for ondartet hypertermi, selvom de selv ikke har central kerne myopati. De foreslog også, at CCD og modtagelighed for ondartet hypertermi kunne være pleiotropiske virkninger af det samme gen.

Fagerlund et al. (1996) beskrev en Slægt, hvor en 2-årig pige viste sig at have en alvorlig form for central kernesygdom. Selvom hun ikke blev undersøgt med en diagnostisk IVCT på grund af sin unge alder, blev andre medlemmer af hendes familie undersøgt. MHS blev diagnosticeret, hvis både testen med halothan og testen med koffein var patologisk, og malign hypertermi tvetydig (MHE), hvis kun en af testene var patologisk. Den proband far og farmor blev udpeget MHE, mens en bror og en søster til bedstemor blev mærket MHS. Overraskende nok afslørede DNA-undersøgelser udført på tilgængelige familiemedlemmer rekombination mellem MHS locus og RYR1 markører, og ingen af 5 specifikke ryr1 genmutationer kunne identificeres i familien. Fagerlund et al. (1996) konkluderede, at på grund af den kendte heterogenitet af MHS og den mulige heterogenitet af CCD, er det muligt, at 2 uafhængige lidelser var adskilt i familien.

Tobin et al. (2001) rapporterede sagen om en 12-årig dreng, der havde en episode af ondartet hypertermi efter generel anæstesi for en brudt arm. Otte måneder senere præsenterede drengen efter at have spillet i en fodboldkamp med stressinduceret hyperpyreksi, herunder diaphorese, muskelsvaghed og stivhed, anfaldsaktivitet, åndedrætsstop, ventrikelflimmer og acidose. Undersøgelse efter døden var ikke bemærkelsesværdig, men en mutation i RYR1-genet (180901.0004) blev identificeret. Patientens far bar også mutationen.

Manning et al. (1998) rapporterede 2 familier med MHS. Probanden i den første familie begyndte en MH-krise i en alder af 12 år, mens den gennemgik oftalmisk kirurgi. Ti minutter efter påbegyndelse af anæstesi med halothan og succinylcholin steg kropstemperaturen til 37,4 grader C, ledsaget af myoglobinuri, masseter-krampe og ventrikulær arytmi. Det maksimale kaliumniveau var 4,8 mekv / l, og hans maksimale kreatinkinaseniveau steg dramatisk. Patienten overlevede uden følgevirkninger, skønt dantrolenbehandling ikke blev givet. Probanden i den anden familie havde en MH-krise med halothan og succinylcholin, mens han gennemgik ortopædkirurgi for første gang i en alder af 27 år. Den maksimale temperatur registreret under krisen var 39.2 grader C. Varigheden af anæstesi før udvikling af MH-krisen var 90 minutter. Andre karakteristika ved krisen omfattede masseter spasm, upassende tachypnea og sinus takykardi. Den maksimale hjertefrekvens blev målt ved 150 bpm, og det maksimale CK-niveau var mere end 2.500 U/l. begge patienter havde en mutation i RYR1-genet (180901.0010).

Sambuughin et al. (2001) rapporterede 2 ikke-relaterede familier med MHS. Proband af 1 familie udviklede livstruende tegn på MH, da hun blev bedøvet for tonsillektomi ved 9 år. Anæstesi blev induceret med thiopentalnatrium og opretholdt med halothan. Ved injektion af succinylcholin for at lette intubation af luftrøret udviklede patienten global skeletmuskulaturstivhed, og hendes mund kunne ikke åbnes. To brødre havde positive in vitro-kontrakturtest, ligesom patienten gjorde. Probanden i den anden familie udviklede tegn på MH, da hun blev bedøvet for maksillær-mandibulær avancement-augmentation genioplastik ved 15 år. Anæstesi blev induceret med propofol og fentanyl, og nasotracheal intubation blev opnået efter topisk påføring af lidokain; anæstesi blev opretholdt med isofluran. Tegn på MH udviklede sig mellem 1 og 2 timer efter induktion af anæstesi. Efterfølgende, proband og hendes søster viste sig at have utvetydigt MH-positive in vitro-kontrakturresponser på koffein og halothan. Berørte medlemmer af begge familier havde den samme 3-bp-deletion i RYR1-genet (180901.0017).

Guis et al. (2004) rapporterede en stor familie, hvor 17 patienter blev diagnosticeret med MHS af IVCT. Forstyrrelsen blev arvet i et autosomalt dominerende mønster. Muskelbiopsi viste en uventet tilstedeværelse af multiminicorer hos 16 af de 17 patienter (95%). Multiminicore læsioner blev observeret i både type 1 og type 2 fibertyper. Ingen centrale kerner blev identificeret. Genetisk analyse detekterede sammensat heterosygositet for 2 missense-mutationer i ryr1-genet (180901.0023 og 180901.0024), som adskilte sig med sygdomsfænotypen. Kun 2 af de 17 patienter havde klinisk muskelinddragelse. Guis et al. (2004) understregede, at fænotypen i denne familie var påfaldende forskellig fra enhver rapporteret fænotype, hvilket viste en signifikant forbindelse mellem MHS og multiminicore myopati.

Sambuughin et al. (2009) fandt ud af, at 3 ud af 6 afroamerikanske mænd med anstrengende rabdomyolyse havde formodede mutationer i RYR1-genet. Anstrengende rabdomyolyse blev defineret som akut muskelnekrose med myalgi, hævet muskel, øget serumkreatinkinase og myoglobinuri efter anstrengende fysisk træning. Alle 6 patienter blev diagnosticeret med MHS efter koffein-og halothankontrakturtest på skeletmuskelbiopsi. Kun 1 af patienterne havde en klinisk episode af ondartet hypertermi under anæstesi, men han havde ikke en patogen ryr1-mutation. Resultaterne antydede, at der kan være et forhold mellem anstrengende rabdomyolyse og MHS, og Sambuughin et al. (2009) foreslog, at nogle patienter med uforklarlig anstrengende rabdomyolyse kan have en mutation i RYR1-genet.

King syndrom

King et al. (1972) rapporterede en gruppe patienter med myopati og ondartet hyperpyreksi, som også havde fysiske abnormiteter, herunder kort statur, kryptorchidisme, pectus carinatum, lumbal lordose, thoracic kyphoseog usædvanlige ansigter. De bemærkede, at denne form for MH, betegnet King syndrom, sandsynligvis ville blive opmærksom under korrigerende kirurgi. King and denborough (1973) beskrev 4 ikke-relaterede drenge med en langsomt progressiv myopati såvel som ptosis, kort statur, lavt indstillede ører, malarhypoplasi, skeletdeformiteter og kryptorchidisme. Alle var blevet identificeret efter episoder med ondartet hypertermi, hvor 3 af drengene døde. Intelligens var normal i alt 4.

Isaacs og Barlav (1973) rapporterede en familie med dominerende arv af ondartet hyperpyreksi og dysmorfe træk, der omfattede skoliose, ptosis, strabismus, dislokation af skuldre og patellas, pes cavus, pectus deformitet, under gennemsnittet IK og forhøjet kreatinkinase.

Pinsky (1972) og Kaplan et al. (1977) bemærkede, at de dysmorfe træk hos personer med King-syndrom og ondartet hyperpyreksi lignede dem, der blev observeret i Noonan-syndrom (163950).

McPherson og Taylor (1981) rapporterede om et tilfælde af King-syndrom hos en pige og bemærkede, at alle tidligere tilfælde havde været hos mænd. Saul et al. (1984) rapporterede en berørt kvinde. Steenson og Torkelson (1987) rapporterede om et tilfælde af King-syndromet, hvor der ikke var nogen pectus carinatum eller kryptorchidisme; patienten havde mental retardation.

Isaacs og Badenhorst (1992) beskrev, hvad de omtalte som King-Denborough syndrom hos en hvid mandlig teenager, der fra fødslen var blevet bemærket at have lavtliggende ører, høj buet gane, undescended testikler og bilateral pes cavus. Patienten havde angiveligt uforklarlig høj feber i den umiddelbare postoperative periode efter operation for undescended testikler og pes cavus. Under tonsillektomi i en alder af 14 år havde patienten en hypertermisk krise. Fysisk undersøgelse på det tidspunkt viste pektus deformitet, kyphoscliosis, nedadgående palpebrale sprækker, lang overlæbe, fremspringende næse og nedsat ik. Serumkreatinkinase blev forøget, og muskelbiopsi viste en variation i fiberstørrelse og nogle de – og regenererende fibre. Muskelspændingsundersøgelser bekræftede øget modtagelighed for ondartet hypertermi. Patientens mor havde også øget serumkreatinkinase, høje buede fødder og en positiv muskelspændingstest.

Chitayat et al. (1992) beskrev et isoleret tilfælde hos en 9-årig dreng, der ud over de sædvanlige træk ved King-syndromet havde dilatation af hjerteventriklerne, aorta og lungearterien. Selvom han blev anset for at have en medfødt myopati og havde forbigående stigning i kreatinkinaseniveauer under anæstesi, forekom der ikke ondartet hypertermi. Chitayat et al. (1992) konkluderede, at manifestationerne af King-syndromet kan skyldes forskellige medfødte myopatier, og at der i alle tilfælde sandsynligvis er en øget risiko for ondartet hypertermi.

Graham et al. (1998) gennemgik tilfældene med 14 tidligere rapporterede patienter og beskrev en ny patient, en 7-årig pige, med King-syndromet og de unikke fund af diafragmatisk eventration, bundet rygmarv og alvorlig mangel på type 2 skeletmuskelfibre. De foreslog, at King-syndromet repræsenterer en fænotype, der er fælles for flere forskellige langsomt progressive medfødte myopatier. Graham et al. (1998) kommenterede, at selv om der er betydelig overlapning med Noonan-syndromet, var der ikke rapporteret nogen King-syndromspatient med Noonan-kombinationen af hypertelorisme, epicanthiske folder, lymfødem, blødende diatese og karakteristiske hjertefejl.

D ‘ Arcy et al. (2008) rapporterede en 27-årig kvinde med King-Denborough syndrom og modtagelighed for ondartet hypertermi. Hun blev født på sigt efter en graviditet kompliceret af nedsat føtale bevægelser og bundstykket præsentation. Ved fødslen, hun blev bemærket at have hypotoni, ptose, høj buet gane, fremtrædende Filtrum, og scaphocephaly. Faderen og farfarfaren havde medfødt ptosis, men ingen andre tegn på neuromuskulær sygdom. Hun blev opereret for ptosis i alderen 2 og 9 år uden komplikationer. Ansigts-og proksimal lemmersvaghed blev mere tydelig med alderen, og hun udviklede kyphoscoliosis, myopatiske ansigter med flad midtflade, fremtrædende columella, og svømmehud. En EMG var myopatisk, og serumkreatinkinase blev øget. I en alder af 15 år udviklede hun hypertermi under operation for skoliose reparation, og efterfølgende muskeltest bekræftede modtagelighed for ondartet hypertermi. Genetisk analyse identificerede en heterosygøs mutation i RYR1-genet (K33E; 180901.0038), hvilket indikerer, at ryr1-mutationer tegner sig for en vis andel af patienter med dette syndrom.

Kalov (1970) rapporterede en omfattende påvirket slægt, der udviste autosomal dominerende arv af ondartet hyperpyreksi og henviste til 11 andre tilfælde af familiær forekomst. Han bemærkede, at muskelstivhed er et træk ved syndromet.

McPherson og Taylor (1982) rapporterede 12 familier, der adskilte MHS, hvoraf nogle i vid udstrækning blev påvirket i et dominerende stamtavlemønster.

Ellis et al. (1978) og Nelson og Flevellen (1983) konkluderede, at ondartet hypertermi udviser multifaktoriel arv.

denborough (1977) udviklede en in vitro kontrakturtest (IVCT) for malign hyperpyreksi ved hjælp af et lille segment af skeletmuskulatur fra patienter. Koffein, halothan, succinylcholin og øget kalium induceret overdrevne sammentrækninger. Et dilantinlignende lægemiddel hæmmede halothanresponset og basaltrækningen in vitro og kunne formodentlig have profylaktisk værdi in vivo. Denborough (1977) bemærkede, at høj CPK og muskelsvind var nyttige til at identificere subkliniske berørte personer.

Ball and Johnson (1993) foreslog, at kun omkring 50% af familierne med ondartet hypertermi har en mutation af skeletmuskulatur RYR1-genet på 19k13.1-13.2.kvartal. Således kan presymptomatisk test baseret på DNA-markører kun tilbydes et begrænset antal familier, hvor tilknytning til markører fra denne region tydeligt er blevet vist.

Hogan (1997) påpegede, at normotermi ikke udelukker diagnosen malign hypertermi. Hypertermi kan være et sent tegn, som i proband beskrevet af Monnier et al. (1997).

Anetseder et al. (2002) foreslog en minimalt invasiv test for modtagelighed for ondartet hypertermi som erstatning for kontrakturtesten, som kræver en åben muskelbiopsiprøve. De postulerede, at intramuskulær injektion af koffein øger det lokale kulstoftryk hos personer, der er modtagelige for hypertermi, men ikke hos dem, der er ikke-observerbare eller hos raske individer. De målte kulstoftryk i rectus femoris-muskelen under lokal stimulering med koffeininjektioner hos 12 patienter, der er modtagelige for ondartet hypertermi, hos 8 ikke-observerbare individer og i 7 sunde kontroller. Der blev observeret en ren adskillelse i værdier for kulstoftryk mellem modtagelige og ikke-observerbare individer.

Monnier et al. (2005) rapporterede resultaterne af korrelationsundersøgelser udført med molekylære, farmakologiske, histologiske og funktionelle data opnået fra 129 IVCT-bekræftede MHS-familier og 46 potentielle MHS-familier. Omfattende molekylær analyse identificerede en variant i 60% af MHS-familierne med positive IVCT-tests. Brug af funktionel analyse, Monnier et al. (2005) tildelte en årsagsrolle for 7 RYR1-mutationer, som de foreslog at tilføje til panelet med MHS-mutationer, der blev brugt til genetisk testning. IVCT-test hos 196 genetisk bekræftede MHS-patienter resulterede i 99,5% følsomhed. IVCT-positive / mutations-negative diagnoser blev etableret hos 3,1% af 160 testede patienter, der ikke Bar familiemutationen, selvom forfatterne foreslog muligheden for et andet MHS-træk i sådanne familier.

Nelson og Flevellen (1983) bemærkede, at dantrolennatrium er det primære specifikke terapeutiske middel til malign hypertermi. ‘Dantrium’ kan gives intravenøst. Oral administration af dantrolen er godkendt af FDA til profylaktisk oral administration før operation. Dantrolen bruges til kronisk spasticitet, og dets effektivitet ved ondartet hypertermi ser ud til at være relateret til dets virkning på skeletmuskulatur, hvor det forbinder eksitations-sammentrækningskoblingen, sandsynligvis ved at forstyrre frigivelsen af Ca(2+) fra det sarkoplasmatiske retikulum.

Schmitt et al. (1974) rapporterede en familie, hvor 2 børn var døde af ondartet hyperpyreksi. Skeletmuskelbiopsi fra far og bror til propositi viste et fald i muskeladenylatkinase (AK2; 103020). Schmitt et al. (1974) foreslog, at malign hyperpyreksi kan udvikle sig hos patienter med nedsat AK2 på grund af manglende evne til at regenerere ATP. Hos 3 overlevende af ondartet hypertermi og hos 5 slægtninge til overlevende, der viste en positiv koffeinkontrakturtest, Cerri et al. (1981) fandt ingen mangel på muskeladenylatcyclase. I modsætning hertil Vilner et al. (1981) fandt, at aktiviteten af adenylatcyclase og indholdet af cyklisk AMP var unormalt høj i skeletmuskulatur hos patienter med ondartet hypertermi. De foreslog, at sekundær modifikation af proteinphosphorylering kunne forklare observerede abnormiteter af phosphorylaseaktivering og sarkoplasmatisk retikulumfunktion i lidelsen.

bemærker, at MHS i grisen (se dyremodel) er knyttet til glucosefosfatisomerase (GPI; 172400), som tilhører en koblingsgruppe konserveret hos hvirveldyr, McCarthy et al. (1989, 1990) undersøgte humant kromosom 19, som bærer GPI-genet, i flere familier med MHS. De fandt ud af, at MHS er tæt forbundet med CYP2A (122720) (maksimal lod på 5,65 ved theta = 0) og flankeres af APOC2 (608083) og DNA-markør S9. Forfatterne konkluderede, at både human og porcine MHS skyldes mutationer i homologe gener.

MacLennan et al. (1990) rapporterede binding af flere MHS-familier til kromosom 19 markører, inklusive markører inden for RYR1-genet (lod-score på 4,20) i en koblingsafstand på 0,0 cM. Forfatterne konkluderede, at den grundlæggende defekt i MHS ligger i RYR1-genet. Bemærk, at ryr1-genet kortlægges til kromosom 19k, hvilket er syntenisk for kandidatgenet for ondartet hypertermi på svinekromosomet 6. (1990) foreslog også, at RYR1-genet kan være årsagen til human MHS.

genetisk heterogenitet

i 3 ikke-relaterede familier med MHS, Levitt et al. (1991) udelukket kobling af MHS-fænotypen til loci på 19k13.1, hvilket indikerer genetisk heterogenitet. Fagerlund et al. (1992) studerede 8 svenske MH-familier med hensyn til en BanI RFLP af ryr1-genet (kaldet af dem CRC for calciumfrigivelseskanal i det sarkoplasmatiske retikulum). Tre af familierne var informative for genetisk binding, og 2 af dem viste rekombinanter, hvilket indikerer, at mutationen i disse familier ikke var i RYR1-genet. Deufel et al. (1992) og Iles et al. (1992) udelukket tæt tilknytning til RYR1 i henholdsvis 2 bayerske MHS-familier med MHS og i 2 yderligere MHS-familier. Levitts arbejde et al. (1992) foreslog, at mindst 3 separate loci er ansvarlige for modtagelighed for ondartet hypertermi.

fordi fænotypiske og genotypiske data i nogle stamtavler er uoverensstemmende, Robinson et al. (2000) foreslog, at modtagelighed for ondartet hypertermi er afhængig af virkningerne af mere end et gen. Ved hjælp af transmission uligevægtstesten i en undersøgelse af 130 MH nukleare familier vurderede de inddragelsen af 8 maligne hypertermi kandidat loci: RYR1, CACNA1S (114208), CACNA2D1 (114204), MHS4 (600467), MHS6 (601888), LIPE (151750), DM1 (160900) og dystrophin (300377). Forfatterne konkluderede, at resultaterne pegede på variation i mere end et gen som påvirker MH-modtagelighed i individuelle familier. Brug af familiestratificeringsdata, Robinson et al. (2003) bekræftede en rolle i MH-modtagelighed for loci på kromosomer 5 og 7 i ryr1-bundne familier, hvor indflydelsen af kromosomer 1 og 3 var mindre klar.

i flere svineracer, der udviste arv af ondartet hypertermi, Otsu et al. (1991) og Fujii et al. (1991) identificerede en a615r-mutation i Ryr1-genet. I 1 af 35 Canadiske familier med ondartet hypertermi, Gillard et al. (1991) identificerede heterosygositet for den samme mutation, som er A614R (180901.0001) hos mennesker.

hos patienter med malign hypertermi, Manning et al. (1998) identificerede 4 tilstødende mutationer i ryr1-genet: R2163C (180901.0010), R2163H (180901.0011), V2168M (180901.0013) og T2206M (180901.0014).

Monnier et al. (2005) identificerede 11 nye varianter i RYR1-genet hos berørte medlemmer af familier med MHS1. De fleste mutationer grupperet i MH1 og MH2 domæner af ryr1 genet.

King-Denborough syndrom

hos en patient med King-Denborough syndrom, D ‘ Arcy et al. (2008) identificerede en heterosygøs mutation i ryr1-genet (180902.0038).

Nelson og Flevellen (1983) citerede en hyppighed af ondartet hypertermi på 1 ud af 15.000 bedøvelsesadministrationer til børn og 1 ud af 50.000 til 100.000 hos voksne.

den internationale forekomst af ondartet hypertermi blev angivet af Hogan (1997) at være 1 ud af 50.000 anæstetika. 1 ud af 5.000 til 10.000 pædiatriske anæstetika ved hjælp af triggerlægemidler kompliceret af ondartet hypertermi. En højere forekomst er stødt på i geografisk definerede populationer, såsom beboere i nord-centrale Visconsin, aboriginal indbyggere i North Carolina, dalboere i dele af Østrig, og efterkommere af bosættere i Køge.

Ohnishi og Ohnishi (1994) redigeret en omfattende multiautoreret afhandling om ondartet hypertermi. Historien om malign hypertermi Association of the United States og British malign hypertermi Association blev fortalt i separate kapitler.

den ondartede hypertermi, der opstår på basis af en genetisk defekt hos landrace-grise, er ikke kun klinisk identisk med det humane syndrom, men også identisk i mange af de biokemiske træk (Britt og Kalov, 1970). Smith og Bampton (1977) konkluderede, at det maligne hypertermi syndrom er autosomalt recessivt hos svin.

Foster et al. (1989) viste, at det sarkoplasmatiske retikulum fra svinemuskler med følsomhed over for malign hyperpyreksi var mangelfuldt i inositol 1,4,5-trisphosphatphosphatase, hvilket fører til høje intracellulære koncentrationer af inositol 1,4,5-trisphosphatphosphatase og calciumioner. Yderligere myoplasmisk inositol 1,4,5-trisphosphat-og calciumionkoncentrationer, hvilket frembragte de kliniske træk ved malign hyperpyreksi.