Omim-indgang – # 141200-hæmaturi, godartet familiær; BFH

tekst

et taltegn ( # ) bruges med denne post, fordi nogle tilfælde af godartet familiær hæmaturi (BFH) er forårsaget af heterosygøs mutation i COL4A3 (120070) eller COL4A4 (120131) genet, som begge kortlægger til kromosom 2k36.

godartet familiær hæmaturi er en autosomal dominerende tilstand manifest som nonprogressiv isoleret mikroskopisk hæmaturi, der ikke resulterer i nyresvigt. Det er karakteriseret patologisk ved udtynding af den glomerulære kældermembran (GBM) og kan betragtes som den mildeste ende af spektret af nyresygdomme på grund af type IV kollagendefekter i kældermembranen. Den mest alvorlige ende af spektret er repræsenteret af Alport syndrom (301050; 203780, 104200), hvilket resulterer i nyresvigt i slutstadiet og kan være forbundet med høretab og okulære anomalier (gennemgang af Lemmink et al. (1996)).

McConville et al. (1966) beskrev dominerende arv af godartet familiær hæmaturi. En kemisk test for hæmaturi, papirstrimler imprægneret i den ene ende med orthotoluidin, som i nærvær af hæmoglobin iltes for at give en blå farve, blev anvendt til diagnose. Tidligere rapporter har også henvist til denne betingelse (f.eks. Livaditis og Ericsson, 1962; Ayoub og Vernier, 1965).

Lemmink et al. (1996) rapporterede en stor familie med BFH, der spænder over 3 generationer. Indekspatienten, et medlem af tredje generation, præsenterede hæmaturi i en alder af 5 år. Han viste sig at bære en heterosygøs mutation i COL4A4-genet (120131.0003). Familiehistorie var negativ for nyresvigt og døvhed. Elektronmikroskopi af en nyrebiopsiprøve fra proband viste regioner med misdannelser af GBM typisk for Alport syndrom og regioner, der var tynde. Mikroskopisk hæmaturi var til stede hos mange slægtninge, herunder den 75-årige farfar, der havde en normal serumkreatininkoncentration, hvilket indikerer normal nyrefunktion. Familien blev kompliceret af det faktum, at moderen til indekssagen også havde mikroskopisk hæmaturi, ligesom mange af hendes slægtninge, selvom hun ikke havde en identificerbar mutation. Indekspatienten, 16 år gammel på tidspunktet for rapporten, havde udviklet proteinuri og kan have arvet en COL4A4-genmutation fra begge forældre. Lemmink et al. (1996) spekulerede i, at tilstedeværelsen af 2 mutationer kunne tegne sig for de alvorlige histologiske ændringer i GBM i proband.

Badenas et al. (2002) rapporterede 6 ikke-relaterede spanske familier med autosomal dominerende godartet familiær hæmaturi. Alle havde vedvarende eller tilbagevendende mikroskopisk hæmaturi, der ikke var forbundet med andre abnormiteter såsom nyresvigt eller døvhed. Mindst 1 medlem af hver familie havde gennemgået en nyrebiopsi med ultrastrukturel undersøgelse, der viste en tynd glomerulær kældermembran. Ingen udviklede proteinuri.

Rogers et al. (1973) demonstrerede en tynd glomerulær kapillær kældermembran hos berørte personer med godartet familiær hæmaturi.

Yoshikova et al. (1982) rapporterede de patologiske fund hos 38 patienter med familiær hæmaturi, inklusive dem med Alport syndrom. Den mest almindelige abnormitet ved elektronmikroskopi, fundet i 27 af 31 biopsier, var kompleks replikation af lamina densa i den kapillære kældermembran for at danne et ‘kurvvæv’ mønster. Disse ændringer kunne ses hos børn under 5 år. Hvis neurosensorisk døvhed eller tung proteinuri var til stede, kørte patienten generelt et progressivt klinisk forløb og faldt inden for spektret af Alport syndrom. I modsætning hertil viste patienter fra familier uden døvhed, tung proteinuri eller kronisk nyresvigt et ikke-progressivt forløb i overensstemmelse med godartet familiær hæmaturi. Deres biopsier viste ringe eller ingen glomerulære ændringer bortset fra dæmpning af lamina densa på elektronmikroskopi.

Piel et al. (1982) gennemgik de elektronmikroskopiske nyrebiopsifund hos 57 børn med vedvarende hæmaturi, herunder 20 med familiær nefritis, 20 med familiær hæmaturi og 17 med sporadisk hæmaturi. Alle havde enten dæmpning af den glomerulære kældermembran med eller uden yderligere laminering af kældermembranen. Ved opfølgning udviklede nyresygdom i slutstadiet sig hos 5 børn, og kun 2 ud af 28 havde ikke længere hæmaturi. Piel et al. (1982) konkluderede, at familiær nefritis og familiær ‘godartet’ hæmaturi kan være en lidelse eller i det mindste ‘et spektrum af arvelig abnormitet eller abnormiteter i dannelsen af den glomerulære kapillære kældermembran’ med variabel sværhedsgrad.

Dische et al. (1985) beskrev 12 patienter med tynd-kælder-membran nefropati, hvoraf 3 havde progressiv nyresygdom, med nyresvigt i slutstadiet i 1. Yderligere undersøgelse af disse patienter ville være påkrævet for at afgøre, om lidelsen faktisk var godartet.

Yoshikova et al. (1988) studerede 50 børn med godartet familiær hæmaturi fra 43 familier; alle havde et ikke-progressivt forløb, og ingen havde døvhed, tung proteinuri eller kronisk nyresvigt. Selvom godartet familiær hæmaturi sandsynligvis er heterogen, blev udbredt udtynding af den glomerulære kældermembran (GBM) anset for at være relateret til hæmaturi. Yoshikaja et al. (1988) fandt udbredt dæmpning af GBM hos 19 patienter, fokal dæmpning hos 22 og normal GBM hos 9.

Tiebosch et al. (1989), der henviste til tilstanden som ‘tynd-kælder-membran nefropati’, udførte nyrebiopsi hos 80 normotensive voksne uden asotæmi, men hvoraf 26 havde tilbagevendende makroskopisk hæmaturi og 54 havde vedvarende mikroskopisk hæmaturi (n = 54). Hos 42 patienter var nyrevæv normalt, når det blev undersøgt ved lysmikroskopi. Elektronmikroskopi viste tynd-kælder-membran nefropati i 18; alle undtagen 1 af disse 18 patienter havde mikroskopisk hæmaturi, som fortsatte under opfølgningen i en medianvarighed på 50 måneder. Således havde 17 af 54 patienter med mikroskopisk hæmaturi (31%) tynd-kælder-membran nefropati. Tiebosch et al. (1989) bemærkede, at Tynd-kælder-membran nefropati har omtrent samme forekomst som idiopatisk IgA nefropati (161950) blandt patienter med vedvarende mikroskopisk hæmaturi. Selvom de kommenterede forstyrrelsens ‘ofte familiære’ karakter, blev der ikke præsenteret familiedata.

Lemmink et al. (1996) viste binding af BFH til COL4A3-og COL4A4-generne ved kromosom 2k35-37.kvartal.

i berørte medlemmer af en stor familie, der adskiller BFH, Lemmink et al. (1996) identificerede en heterosygøs mutation i COL4A4-genet (G897E; 120131.0003).

hos berørte medlemmer af 6 (60%) af 10 ikke-relaterede spanske familier med godartet familiær hæmaturi, Badenas et al. (2002) identificerede 2 forskellige heterogene mutationer i COL4A3-genet: G1015E (120070.0007) og G985V (120070.0008) og 4 forskellige heterogene mutationer i COL4A4-genet (se f.eks. 120131.0007 og 120131.0008).