PMC

kliniske data

DULOKSETIN blev godkendt til behandling af GAD af både US Federal Drug Administration og de britiske myndigheder tidligt i 2007. På trods af denne godkendelse er der relativt få offentliggjorte data til støtte for dets anvendelse i denne tilstand, skønt det på forhånd forventes at være effektivt givet lignende data for andre “dobbeltvirkende” forbindelser, såsom venlafaksin. Det er blevet spekuleret i, at alle SNRI-antidepressiva kan have lignende virkning på tværs af en række tilstande, herunder depression, kronisk smerte, PTSD, paniklidelse og social angstlidelse (Stahl et al 2005; Balduin 2006).

blandt de første indikationer på, at duloksetin kan være egnet til behandling af angstsymptomer, var en analyse af dens virkning i forsøg med større depressiv lidelse (Dunner et al 2003). Fire placebokontrollerede forsøg blev evalueret, og dets potentielle angstdæmpende virkning blev vurderet ud fra ændringerne på angst/somatiseringsfaktoren og psykisk angst (punkt 10) i Hamilton Depression Rating Scale (HAM-d). I to af undersøgelserne (Goldstein et al 2002; Goldstein et al 2004) var data fra Hamilton angst Rating Scale (HAM-A) også tilgængelige. Inden for rammerne af datasættet (udelukkelse af patienter med primær angstlidelse i de sidste 12 måneder) var duloksetin mere effektivt end placebo til at lindre angstsymptomer hos disse deprimerede patienter. Dosis af duloksetin varierede fra 40 til 120 mg/dag. Undersøgelsen kunne ikke vurdere, om effekten på angstsymptomer forekom uafhængigt af effekten på symptomerne på depression. I denne samlede sammenligning blev det også bemærket, at duloksetin var mere effektivt end nogen af komparatormidlerne, paroksetin og duloksetin. For begge komparatorer blev dosis fastsat, og antallet af patienter var mindre end det samlede antal patienter, der blev behandlet med enten duloksetin eller placebo. Muligheden for, at resultatet opstår på grund af en statistisk artefakt, kan ikke overses.

nylige kliniske forsøg har undersøgt effekten af DULOKSETIN til behandling af patienter med GAD. Hver af undersøgelserne anvendte lignende diagnostiske kriterier (DSM-IV bestemt ved hjælp af Mini International neuropsykiatrisk samtale) for at sikre, at patienter kun opfyldte kriterierne for GAD. Især patienter blev ekskluderet, hvis de opfyldte kriterierne for en nylig (inden for de sidste 6 måneder) alvorlig depressiv lidelse eller stofmisbrug. En historie inden for det sidste år med panikforstyrrelse, posttraumatisk stresslidelse eller spiseforstyrrelse var også et udelukkelseskriterium. Således kan patienter, der blev inkluderet i undersøgelsen, have haft en levetid co-morbiditet af andre humørsygdomme med GAD, men ikke en nuværende co-morbiditet. En livstidshistorie med psykotiske, bipolære eller obsessive kompulsive lidelser var et yderligere diagnostisk udelukkelseskriterium. For at sikre, at angstsymptomer dominerede det kliniske billede, skulle patienterne have en Covi-Angstscore (CAS) >9 og intet element i Raskin-Depressionsskalaen >3 ved baseline. Desuden blev patienter med en akse II-diagnose udelukket fra undersøgelserne. Undersøgelserne og deres vigtigste resultater er sammenfattet i tabel 1.

i et 9-ugers, dobbeltblindet, fleksibelt dosisstudie med 513 patienter, der opfyldte DSM-IV-kriterierne for GAD (Koponen et al 2007). Efter en screenings-og udvaskningsfase på op til 30 dage gik patienterne ind i en enkeltblind placebo-fase på 1 uge. En akut behandlingsfase på 9 uger fulgte sammen med en 2-ugers seponeringsfase. Patienterne blev tilfældigt tildelt behandling med 60 mg en gang dagligt, 120 mg en gang dagligt. Den samlede HAM – a-score blev anvendt i vurderingen af effekt, men var ikke en del af adgangskriterierne. Patienter blev dog stratificeret i henhold til HAM-a total score < eller kr 22 og blev rekrutteret fra 42 ambulante klinikker i 7 lande. Der blev gennemført studiebesøg i uge 1, 2, 4, 6 og 9 i den dobbeltblinde behandlingsfase. Vurdering af effektiviteten af behandlinger var baseret på ændringen i den samlede HAM-a-score fra baseline ud over en række sekundære parametre: HAM-A psykiske og somatiske faktorer; Hospital angst og Depression skala (HADS); patient og kliniker global Impression-Improvements scales; Sheehan Disability Scale. For kontinuerlige effektivitetsvariabler blev en analyse af kovarians anvendt til at vurdere ændring fra baseline. Derudover blev der udført en analyse af gentagne målinger med blandede effekter for at vurdere ændringer over tid. Statistisk signifikant større forskelle blev observeret for reduktion af angstsymptomer hos patienter behandlet med begge doser end for placebo (p < 0, 001). Forskelle i gennemsnitlig HAM – a-score fra baseline var >4 point større end hos placebobehandlede patienter. I denne undersøgelse kunne effektstørrelsen ikke beregnes som variansen i skinke-a-ændringsscore blev ikke rapporteret. Baseret på en 50% reduktion i HAM-a-score fra baseline var responsraterne 58% for DULOKSETIN 60 mg, 56% for duloksetin 120 mg og 31% for placebo (p < 0, 001). Remission blev defineret som opnåelse af en skinke-en score på 7 ved endepunkt. Baseret på dette kriterium opnåede 31% af 60 mg, 38% 120 mg og 19% af placebobehandlede patienter remission. Der så ikke ud til at være nogen klinisk fordel for den højere dosis med hensyn til remission i forhold til den lavere dosis. Statistisk set var der ingen forskelle mellem de to doser af duloksetin for nogen af de anvendte effektmål. I alle sekundære virkningsvariabler var 60 og 120 mg statistisk bedre end placebo. Der blev observeret større funktionsforbedringer i begge grupper sammenlignet med placebo (p < 0, 001) baseret på ændringen fra baseline i Sheehan-Handicapskalaen. Dataene tyder på, at DULOKSETIN dæmpede symptomerne på GAD.

der blev udført et lignende dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med patienter med en DSM-IV-diagnose af GAD over en 10-ugers periode (Rynn et al 2007). Patienter blev rekrutteret fra 27 ambulante behandlingscentre i USA. For at være berettiget til undersøgelsen, ud over at opfylde DSM-kriterier, måtte patienterne også opfylde visse alvorlighedskriterier: klinisk Global Impression-Severity Scale (CGI-s) Larsen 4; Hospital angst og Depression Scale (HADS) angst subscale Larsen 10; CAS-Larsen 9; og CAS total >Raskin Depression Scale. Efter en screenings-og udvaskningsfase på op til 30 dage gik patienterne ind i en enkeltblind placebo-fase på 1 uge. En akut behandlingsfase på 10 uger fulgte sammen med en 2-ugers seponeringsfase. Det primære effektmål var HAM-a total score administreret ved hvert besøg (uge 1, 2, 4, 7 og 10). Sekundære resultater fokuserede på forbedringer i den samlede symptom sværhedsgrad og global funktion. Der blev vedtaget en fleksibel doseringsplan, således at der maksimalt kunne opnås 120 mg / dag. Den primære effektvariabel var den gennemsnitlige ændring fra baseline til endepunkt i den samlede Hama-a-score. Statistiske forskelle blev vurderet ved hjælp af analyse af co-varians, mens ændring over tid blev vurderet med en metode til gentagne målinger med blandede effekter. I alt 168 patienter behandlet med duloksetin og 159 behandlet med placebo blev inkluderet i de statistiske analyser. En statistisk signifikant forskel mellem duloksetin og placebo var tydelig fra behandlingsuge 2 (p < 0, 001). Statistisk signifikante forskelle var tydelige ved endepunktet for ændringen i Total HAM-a-score observeret hos patienter behandlet med DULOKSETIN (8, 12) og placebo (5, 89) (p < 0, 05). Lignende eller større forskelle blev observeret for skinke-a-faktorer og genstande. Det var ikke muligt at beregne en effektstørrelse for denne undersøgelse, da variansen i ændringsscore ikke blev rapporteret. Baseret på de gennemsnitlige ændringer i HAM-A-scoren sammenlignet med den tidligere undersøgelse syntes virkningen af DULOKSETIN ikke at være så robust. Respons, defineret som en reduktion på 50% i HAM-a-score fra baseline, var 40% for HAM-a-score og 32% for placebo (p < 0,05). For remission, en HAM-a-score ved endepunkt karrus 7, var der imidlertid ingen statistisk signifikant forskel mellem duloksetin (28%) og placebo (23%). Den gennemsnitlige endelige dosis ved endpoint var 101,9 mg/dag, hvor størstedelen af patienterne (58%) opnåede 120 mg/dag. På trods af muligheden i denne undersøgelse for at undersøge dosisresponseffekter for duloksetin blev der ikke foretaget en sådan analyse. Undersøgelsen tyder på, at DULOKSETIN kan have en beskeden effekt på kort sigt behandling af GAD.

Duloksetin 60 til 120 mg/dag blev sammenlignet med venlafaksin (75-225 mg/dag) og placebo over 10 uger hos voksne patienter, der opfyldte DSM-IV-kriterierne for lidelsen (Hartford et al 2007). Næsten 500 patienter blev tilfældigt tildelt HAM-A Rating score fra baseline til slutpunkt. Til evaluering af statistisk signifikans af ændring blev der anvendt en analyse af kovarians. Der blev observeret større forbedring i både gruppen (p < 0, 01) og venlafaksin (p < 0, 001) end hos de placebobehandlede patienter. Der var ingen statistisk signifikante forskelle mellem grupperne. Cohens d blev brugt til at beregne en effekt for dette forsøg baseret på den rapporterede gennemsnitlige (og standardafvigelse) ændring fra baseline i HAM-a-score for patienter i de tre behandlingsarme. For 60 til 120 mg/dag sammenlignet med placebo var Cohens d 0,30 (95% konfidensinterval 0,08 til 0,52), og for 72 til 225 mg/dag sammenlignet med placebo blev Cohens d beregnet som 0,37 (95% konfidensinterval 0,15–0,59). Disse effektstørrelser svarer til dem, der er rapporteret i en nylig metaanalyse til antidepressiv behandling af GAD (Hidalgo et al 2007). Cohens d var 0,07 (95% CI -0,15 til 0,29), hvilket tyder på ingen forskel i effekt mellem de to lægemidler. Seponering af behandlingen for bivirkninger var større (14.2%) og venlafaksin (11, 0%) grupper end for placebogruppen (1, 9%). På den anden side var den samlede seponeringsrate af en eller anden grund ikke forskellig for de tre grupper. Efter tilspidsning af medicinen over en 2-ugers periode ved afslutningen af forsøget var der signifikant flere nye bivirkninger for patienter behandlet med venlafaksin (26,9%) end for enten duloksetin (19,4%) eller for placebo (15,8%). Gads symptomlindring svarede til venlafaksin, og begge gav større lindring end placebo.

en yderligere komparativ undersøgelse blev udført på 33 ikke-amerikanske steder (Nicolini et al 2008). Diagnostiske kriterier var i det væsentlige de samme som dem, der blev anvendt i de tidligere forsøg med HAM-A-skalaen som det primære effektmål. Sekundære effektmål blev vurderet ud fra de psykiske og somatiske angstfaktorer scoringer af ham-a, Sheehan Disability Scale, HADS, CGI-i og patient Global Impression Improvement (BGB-i) skalaer. Patienterne gennemførte en screeningsfase på 3 til 30 dage og blev derefter tilfældigt tildelt 20 mg en gang dagligt, 60 til 120 mg en gang dagligt, 75 til 225 mg en gang dagligt eller placebo. Dosis blev titreret i overensstemmelse med respons i hele behandlingsperioden på 10 uger. Statistiske analyser blev udført på intention to treat population. Den primære effektanalyse var ændringen fra baseline i HAM-a total score, som blev sammenlignet mellem behandlingsgrupper ved hjælp af en analyse af kovarians (ANCOVA) model med behandling og investigator som faste effekter og baseline score som et kovariat. En blandet model gentagne mål analyse blev også udført. Baseret på analyser af LOCF og blandede modeller viste alle tre aktive behandlingsgrupper en statistisk signifikant forskel fra placebo ved reduktion af HAM-a total score (20 mg versus placebo p < 0,01; 60-120 mg og venlafaksin versus placebo p < 0, 001). Lignende resultater blev også opnået for psykiske og somatiske angstfaktorer. Til effektstørrelsesberegninger blev Cohens d brugt. Til sammenligning var 20 mg og placebo d 0,34 (95% CI 0,08–0,61) og 60 til 120 mg og placebo d 0,42 (95% CI 0,20–0,62). Begge effektstørrelser svarede til den, der kunne beregnes ved sammenligning af venlafaksin og placebo (d = 0,44; 95% CI 0,22–0,66). Der var ingen forskel på 20 mg / dag (d = 0,09; 95% CI -0.18 til 0,36) eller duloksetin 60 til 120 mg/dag (d = 0,02; 95% CI -0,20 til 0,25) baseret på beregningen af Cohens d. tilsvarende var duloksetin 20 mg og duloksetin 60 til 120 mg ikke forskellige (d = 0,07; 95% CI -0,20 til 0,34). Igen giver undersøgelsen evidens for effekten af DULOKSETIN i behandlingen af GAD mindst lige så effektiv som venlafaksin.

blev sammenlignet med VENLAFAKSIN hos voksne patienter med GAD ved anvendelse af non-inferioritetskriterier (Allgulander et al 2008). I denne rapport data fra to tidligere forsøg (se Hartford et al 2007; Nicolini et al 2008) blev kombineret, og seks ikke-mindreværdskriterier blev oprettet af et uafhængigt (af den farmaceutiske producent) ekspertpanel. Konsensuspanelets anbefalinger for ikke-mindreværd er noteret i tabel 2. De første fire kriterier skulle opfyldes, før de sidste to blev overvejet. Den statistiske analyse brugte HAM-a-score som det primære resultatmål, mens ikke-mindreværdsanalyserne brugte en nedre grænse for en ensidig 97.5% konfidensinterval for forskellen mellem testinterventionen og referenceinterventionen som anbefalet af Det Internationale Harmoniseringsudvalg (ICH 1998). Den primære analyse blev udført på per-protokolpatienter, der blev behandlet med duloksetin (n = 239) eller venlafaksin (n = 262). Protokolprøven blev defineret som patienter, der havde gennemført mindst 4 ugers behandling, havde baseline og post-baseline HAM-A-ratings efter mindst 4 ugers behandling og ikke havde nogen protokolovertrædelser, der blev vurderet til potentielt at have indflydelse på analysen eller konklusionerne. Duloksetin 60 til 120 mg/dag opfyldte alle statistiske og Kliniske kriterier for non-inferioritet med en gennemsnitlig forskel i HAM-a total score forbedringer mellem DULOKSETIN og placebo på -3,8 sammenlignet med forskellen mellem venlafaksetin og placebo på -3,6 point. Subtrahering af de to lægemiddel-placebo gennemsnitlige forskelle gav et pointestimat på 0,20 skinke-en samlet score point til fordel for duloksetin. Den nedre grænse for konfidensintervallet for dette punktestimat var -1,28 i prøven pr.protokol, som lå inden for den forud specificerede -1,5 margen. Kriteriet for ikke-mindreværd blev således opfyldt. Responsraterne for placebo var henholdsvis 56%, 58% og 40%.

en yderligere samlet analyse af data fra de fire kliniske forsøg blev udført for at undersøge effekten og tolerabiliteten af duloksetin hos ældre patienter (Davidson et al 2008). Fra databasen var der 73 patienter (45 tilfældigt tildelt duloksetin og 28 Til placebo) ældre end 65 år. Dette repræsenterede en relativt lille andel (4,9%) af den samlede behandlede befolkning. Sammenlignet med placebobehandlede patienter havde de statistisk signifikant større forbedringer for HAM-a total score (p < 0,05) og psykisk (p < 0.05) men ikke somatiske angstfaktorer. Baseret på de rapporterede ændringsscore fra baseline til endepunkt for den samlede HAM-a–score Cohens D blev beregnet som 0,56 (95% CI 0,04-1,02), hvilket er inden for området for det, der blev rapporteret for andre angstdæmpende midler (Hidalgo et al 2007). I denne patientpopulation var der høje seponeringsrater for bivirkninger (22,2% for duloksetin versus 0% for placebo). Evalueringer i populationer af ældre patienter er af yderligere interesse, især i betragtning af at GAD angiveligt er den mest almindelige angstlidelse hos voksne i alderen 55 år eller mere (Carter et al 2001).

to puljede analyser af placebo-armene i de kontrollerede forsøg blev udført for at undersøge effekten og effekten på funktionelle resultater. Patienter, der blev tildelt Venlafaksinarmen i Hartford et al (2007) – undersøgelsen, blev ikke inkluderet i den samlede analyse. Den samlede analyse gav en database med 668 patienter behandlet med duloksetin 60 til 120 mg/dag og 495 patienter behandlet med placebo i op til 10 uger. Med hensyn til effekt forbedredes patienterne statistisk signifikant mere fra baseline til endepunkt end placebobehandlede patienter (11,1 point versus 8,0 point på Hama-A-skalaen; p < 0,001; ANCOVA) (Allgulander et al 2007). Forfatterne antyder, at sådanne forbedringer er klinisk vigtige, hvilket repræsenterer et fald i baseline-sværhedsgraden af angst med cirka halvdelen. Eftergivelse af symptomer blev opnået hos ca.en tredjedel af de patienter, der blev behandlet med duloksetin. Både psykisk og somatisk angst underskalaer af skinke-A-skalaen blev forbedret. Ved hjælp af de data, der blev rapporteret i denne poolede analyse, var det muligt at beregne en effektstørrelse for baseline HAM-a-score såvel som behandlingsendepunktet HAM-a-score. Ved baseline var effektstørrelsen 0,01 (Cohens d = 0,02). Grupperne var godt matchede og ikke signifikant forskellige. Ved slutpunktet var effektstørrelsen 0,18 (Cohens d = 0,37). Effekten af GAD kan betragtes som relativt beskeden baseret på den samlede analyse, især sammenlignet med effektstørrelserne beregnet i nylige metaanalyser for antidepressiva anvendt til behandling af GAD (Mitte et al 2005; Hidalgo et al 2007).

sammen med forbedringerne i angstsymptomatologi blev selvrapporterede vurderinger af psykosocial funktion også signifikant forbedret i en samlet analyse (Endicott et al 2007). I hver af de tre undersøgelser blev Sheehan Disability Scale (SDS), herunder underskalaerne global funktion, arbejde/skoleliv, socialt liv og familieansvar, målt og viste et fald til mild sværhedsgrad hos de patienter, der blev behandlet med placebo, sammenlignet med moderat sværhedsgrad hos de placebobehandlede patienter. 47% opnåede en global SDS-score på 5 (indikativ for et normativt interval) sammenlignet med 28% af placebobehandlede patienter. Patienter, der blev behandlet med placebo, rapporterede en større forbedring af deres livskvalitet, målt med Kortformularen for livskvalitet og tilfredshed, end patienter, der blev behandlet med placebo (p < 0,01; ANOVA). Dataene tyder på, at ikke kun symptomatiske forbedringer opnås af patienter behandlet med duloksetin, men at disse forbedringer påvirker social funktion og livstilfredshed.