opretholdelse af en balance mellem energibehov og udbud er kritisk for helbredet. Glukose og lipider (fedtsyrer og ketonlegemer), som kilder til cellulær energi, kan konkurrere og interagere med hinanden . En organismes evne til at tilpasse brændstoffet til brændstoftilgængeligheden, dvs .fortrinsvis at udnytte kulhydrat-og lipidbrændstoffer og være i stand til hurtigt at skifte mellem dem kaldes metabolisk fleksibilitet. Manglen på at matche brændstoffiltning med ændringer i næringsstoftilgængelighed ledsages ofte af symptomer som insulinresistens, ektopisk lipidakkumulering og mitokondriel dysfunktion . Således er metabolisk ufleksibilitet tæt relateret til en række syndromer, såsom type 2-diabetes (T2D), fedme, hjerte-kar-sygdom og metabolisk syndrom.
et af de vigtigste stoffer, der er ansvarlige for metabolisk fleksibilitet hos pattedyr, er pyruvatdehydrogenasekomplekset (PDC), et mitokondrielt multi-kompleks, der katalyserer den iltende dekarboksylation af pyruvat . PDC kontrollerer omdannelsen af pyruvat, COA og NAD+ til acetyl-CoA, NADH og CO2 og forbinder således fedtsyremetabolismen, glukosemetabolismen og TCA-cyklussen . Den CoA-aktiverede to-carbon enhed produceret af katabolismen af pyruvat kan kondenseres med oksaloacetat i den første reaktion af TCA-cyklussen eller anvendes til fedtsyre-og kolesterolsyntese . Pyruvat kan også konserveres til glukoneogenese i lever og nyre . PDC indtager således en central position i cellulær energimetabolisme (Figur 1).
PDC og PDK ‘ er indtager centrale positioner i cellulær energimetabolisme. Fedtsyre og glukose konkurrerer med hinanden om iltning på niveauet af PDC hos pattedyr. PDC katalyserer den oksidative dekarboksylation af pyruvat til dannelse af acetyl-CoA og forbinder således glukosemetabolismen og fedtsyremetabolismen. PDC kan phosphoryleres af PDK ‘ er, som kan reguleres af mitokondrie acetyl-CoA, NADH, pyruvat, ATP og nukleare transkriptionsfaktorer. Erra: østrogen-relateret receptor-ræven: Forkhead-boksprotein O; NEFA: ikke-esterificeret fedtsyre; PDC: Pyruvatdehydrogenasekompleks; PDK ‘er: Pyruvatdehydrogenasekinaser; PGC1a: PPARy coaktivator 1-Karri; PPAR’ er: Proliferator-aktiverede receptorer; TG: triglycerid; TCA: tricarbonsyre.
PDC er mere aktiv i den sunde og godt fodrede tilstand. Undertrykkelse af PDC er imidlertid afgørende for glukosesyntese, når glukose er knap . Inaktiveringen af PDC-aktivitet katalyseres af fire meget specifikke pyruvatdehydrogenase (PDH) kinase (PDK), der kan phosphorylere specifikke serinrester inden for E1-underenheden i PDC . PDK2 og PDK4 er de mest udbredte og er stærkt udtrykt i hjerte, lever og nyre hos mennesker og gnavere. PDK4 er også rigeligt i bugspytkirteløer og i skeletmuskler, der har høj glukoseudnyttelse og fedtsyre-iltningshastigheder. Pdk1 og PDK3 har ret begrænset vævsfordeling . Pdks-aktiviteterne kan reguleres af forskellige niveauer af metabolitter såvel som transkriptionsfaktorer under forskellige forhold og i forskellige væv (figur 2). PDC kan således styre Udnyttelse og opbevaring af brændstoffer for at opfylde metabolisk fleksibilitet som reaktion på miljøet.
transkriptionelle reguleringsveje for PDK4 i forskellige væv under forskellige ernæringsmæssige tilstande. Inaktivering af PDC ved opregulering af PDK4 kan skifte glukosekatabolisme til fedtsyreudnyttelse. Der er forskellige transkriptionelle reguleringsveje i skeletmuskulatur, lever, hvidt fedtvæv og hjerte under forskellige ernæringsmæssige forhold (energimangel, højt fedtindhold i kosten, motion, sygdomme, medicin). Akt / PKB: proteinkinase B; AMPK: 5 ‘ – AMP-aktiveret proteinkinase; CD36: klynge af differentiering 36; C/EBP-kur: CCAAT/enhancer-bindende protein-kur; eIF4E: eukaryot initieringsfaktor 4E; ERRa: østrogenrelateret receptor-kur; fedt: Fedtsyretransportør; Ræve1: Forkhovedkasse-protein O1; LKR: lever-receptor; MAPK: p38 mitogenaktiveret proteinkinase; PDC: Pyruvatdehydrogenasekompleks; PDK4: Pyruvatdehydrogenasekinase 4; PGC1a: PPARy coaktivator 1 LP; PPARs: peroksisom proliferator-aktiverede receptorer; SHP: lille heterodimer partner; STAT5: Signaltransducer og aktivator af transkription 5.
denne gennemgang opsummerer de nylige undersøgelser af PDKs afgørende rolle i kontrollen af metabolisk fleksibilitet, Et nyligt koncept inden for cellulær energimetabolisme, under forskellige ernæringsmæssige forhold (energimangel, højt fedtindhold, motion og sygdom) i forskellige væv (skeletmuskulatur, lever, hvidt fedtvæv, hjerte, bugspytkirteløer og nervesystem) med vægt på den bedst karakteriserede PDK4. Forståelse af reguleringen af PDK ‘ er i forskellige væv og deres roller i energihomeostase vil være gavnlig til behandling af forskellige former for metaboliske sygdomme.
- PDK og metabolisk fleksibilitet i skeletmuskulatur
- energimangel
- langtidsforbrug med højt fedtindhold
- træning
- insulinresistens og diabetes
- PDK og metabolisk fleksibilitet i leveren
- PDK4 og metabolisk fleksibilitet i hvidt fedtvæv
- PDK4 og metabolisk fleksibilitet i hjertet
- PDK og metabolisk fleksibilitet i centralnervesystemet
- PDK og metabolisk fleksibilitet i andre væv
- pancreasøer
- kræftceller
PDK og metabolisk fleksibilitet i skeletmuskulatur
som kvantitativt det største organ i kroppen tegner skeletmuskulatur sig for 30% Til 40% af den metaboliske hastighed hos voksne i hviletilstand. Bidrager til 80% af insulinstimuleret glukoseoptagelse, det er et vigtigt sted for glukoseoksidering og fedtsyremetabolisme . Skeletmuskulaturen udviser bemærkelsesværdig metabolisk fleksibilitet i brændstofforbruget som reaktion på forskellige metaboliske udfordringer såsom energimangel og ændringer i diætsammensætning. Hos magre raske individer, under insulinstimulering, skeletmuskulatur er i stand til at skifte fra overvejende lipidoksidering og høje hastigheder af fedtsyreoptagelse til undertrykkelse af lipidkatabolisme og forhøjet glukoseoptagelse, iltning og opbevaring . Imidlertid manifesterer overvægtige og T2D-patienter større lipidoksideringshastigheder i skeletmuskulatur og er relativt insulinresistente, hvilket resulterer i metabolisk ufleksibilitet .
energimangel
under energimangel er glukose knappe, og langkædet fedtsyre-iltning bruges til at imødekomme cellulære energibehov. Reduceret fødeindtagelse og nedsatte insulinkoncentrationer reducerer glukoseudnyttelsen for at bevare glukose . Pattedyrs PDC-aktivitet undertrykkes af PDK ‘ s hyper-phosphorylering, hvilket begrænser omdannelsen af pyruvat til acetyl-CoA i skeletmuskulatur . Med mindre tilgængelig acetyl-CoA reduceres syntesen af malonyl-CoA, en hæmmer af fedtsyreoksidering . Som følge heraf er fedtsyreoksidering både tvunget og lettet ved opregulering af PDK4 . Otteogfyrre timers faste hos rotter (fuldstændig tilbagetrækning af fødevarer) var forbundet med en 3-4 gange stigning i pdk4-protein og mRNA i gastrocnemius-muskler uden nogen virkning på pdk2-ekspression . Otteogfyrre timers fastede pdk4-knock-out-mus udviste nedsat blodsukker , forhøjet serum ikke-esterificerede fedtsyrer og større PDC-aktivitet i gastrocnemius-muskler, i overensstemmelse med de lavere satser for fedtsyreoksidering og øgede hastigheder for glukose og pyruvatoksidering. Imidlertid førte energimangel til et fald snarere end stigning i pdk2-aktivitet i gastrocnemius-muskel i pdk4 knock-out mus . Dette antydede, at PDK2 ikke var i stand til at kompensere for tab af funktion af PDK4 som reaktion på faste. Genfodring af de fastede vildtyperotter i 48 timer reducerede pdk4 mRNA til et niveau, der kunne sammenlignes med kontrolgruppen .
acetyl-CoA og NADH produceret ved fedtsyreoksidering stimulerede PDK-aktivitet i skeletmuskulatur . Der var også en selektiv induktion af gaffelhovedkasse O1 (Ræve1) og gaffelhovedkasse O3 (Ræve3) udskrifter i gastrocnemius muskel hos mus efter 48 timers tilbagetrækning af fødevarer , hvilket indikerer involvering af ræven i opregulering af PDK4 som reaktion på kortvarige ændringer i ernæringstilstand. PDK4, der interagerer med fedtsyretransportør/klynge af differentiering 36 (fedt/CD36, større fedtsyreoptagelsesproteiner i muskler), peroksisom-proliferatoraktiveret receptor-kolon/kolon (PPAR-kolon/kolon, fedtsyreaktiveret nuklear receptor) og Ræv1, giver en ramme til regulering af muskelbrændstofpræference som reaktion på faste . Under energiberøvelse aktiverer CD36-faciliteret fedtsyrestrøm Pparrisur / PRR, som koordinerende øger ekspressionen af Ræv1 og PDK4 for at hæmme glucoseoksidering. Fedtsyrestrømmen og nedsatte insulinkoncentrationer er forbundet med nedregulering af proteinkinase B (Akt/PKB), hvilket fører til aktivering af Ræv1 . Da Ræv1 også rekrutterer CD36 til plasmamembranen og inducerer lipoproteinlipase, forbedrer alle disse fedtsyreudnyttelsen i skeletmuskulatur . Den nye leverreceptor (PPARa) – metabolostatiske signalakse blev også rapporteret at være involveret i muskelenergiens deprivationsrespons . Aktivering af PPARa-signalering for at øge fasteinduceret opregulering af pdk4-ekspression, hvilket forbedrer fedtsyreoksidering og faldende glukosekatabolisme i skeletmuskulatur .
langtidsforbrug med højt fedtindhold
langtidsforbrug af en diæt med højt mættet fedt kan forårsage hyperglykæmi, hyperinsulinæmi, glukoseintolerance og fedme. Indgivelsen af en diæt med højt indhold af mættet fedt i 4 uger til rotter øgede signifikant pdk2-og PDK4-proteinekspression i både undertyper af hvide muskelfibre (anterior tibialis) og undertyper af røde muskelfibre (soleus) med langsom træk (soleus) hos rotter . Den langsomme ryk røde muskelfiber er rig på mitokondrier og myoglobin og er afhængig af aerob metabolisme af kulhydrat og lipidbrændstoffer. I soleus var den relative stigning i pdk4-ekspression også knyttet til en mere end 7 gange stigning i pyruvatkoncentration og en 50% reduktion i PDC-aktivitet sammenlignet med den i anterior tibialis , hvilket indikerer større tab af PDK-følsomhed på grund af pyruvathæmning i hurtigtrækningsmuskel sammenlignet med langsom trækmuskel. Forbrug af en diæt med højt fedtindhold fører til brugen af lipidafledte brændstoffer som åndedrætssubstrater i muskler, delvis moduleret af opreguleringen i PDK-aktivitet. Den forbedrede fedtsyre iltning efter fodring højt fedtindhold kost i langsom-spjæt muskler er primært tilskrives up-regulering af PDK4. I muskel med hurtig træk blev der imidlertid også observeret øget pdk2 mRNA, hvilket tyder på en mulig koordinatregulering mellem PDK2 og PDK4 i undertyper af hvide muskelfibre.
pdk4-mangel fører til hæmning af fedtsyreoksidering og stigninger i glukoseoksidering på grund af større PDC-aktivitet, hvilket øger omdannelsen af pyruvat til acetyl-CoA. Med mere acetyl CoA tilgængelig til at syntetisere malonyl-CoA, en hæmmer af fedtsyreoksidering, falder hastigheden af fedtsyreoksidering på grund af en direkte feedbacksløjfe . Imidlertid fremmer fodring af diæter med højt fedtindhold på lang sigt hverken yderligere ektopisk fedtophobning eller forværrer insulinresistensen . Efter at have fodret en diæt med højt mættet fedt i 32 uger hos pdk4-knockout-mus udviklede de pdk4-mangelfulde mus også hyperinsulinæmi, men mindre fedtophobning i skeletmuskulatur og bedre glukosetolerance sammenlignet med vildtypemusene . Fedtsyresyntaseaktiviteten var også lavere, hvilket antyder, at fraværet af PDK4 kan ændre signalkomponenter involveret i regulering af lipidmetabolisme .
opregulering af den orphan nuclear receptor estrogen related receptor Purpur (Erra) mRNA og protein blev fundet hos mus efter kronisk indtagelse af en fedtrig diæt . Det er blevet foreslået, at PPARy coactivator 1 liter (PGC1a) kan regulere glukosekatabolisme og mitokondrielle oksidative veje ved at øge pdk4-aktiviteten via en pgc1a/Erra-afhængig vej i skeletmuskulatur . ERRa kan rekruttere PGC1a til at kombinere med pdk4-promotoren og regulere pdk4-transkription, som er uafhængig af Ræv1 og PPAR ‘ er . Den negative regulering af PDC-aktivitet ved PDK4 hæmmer indtræden af pyruvat i TCA-cyklussen og sløver derefter cellulær glukoseoksidering som reaktion på fodring med højt fedtindhold . Således pgc1a / ERRa har en central rolle i højt fedtindhold kost induceret PDK4 up-regulering og metabolisk fleksibilitet i skeletmuskulatur.
træning
det blev fundet, at PDC-aktivering under muskelsammentrækning med lav til moderat intensitet var ~2 gange højere hos pdk4 knockout-mus end hos vilde mus under træning, uanset intensiteten . Pdk4 mRNA blev markant forøget under langvarig træning og efter både kortvarig højintensiv og langvarig lavintensiv træning i skeletmuskulatur hos mus . Inaktivering af PDC som reaktion på både langsom træk og hurtig træk muskelkontraktion gennem opreguleret PDK4 kan begrænse indtrængen af glykolytiske produkter i mitokondrier til iltning. Gendannelsesperioden efter træning fremhæver også den høje metaboliske prioritet af glykogen, der genopfyldes for at genoprette energihomeostasen i skeletmuskulatur . Højt fedtindhold kost Forbrug i 18 uger efterfulgt af 12 timers motion også forhøjet pdk4 ekspression i skeletmuskulatur hos mus , hvilket fører til reduceret PDC aktivitet og mindre kulhydrat iltning. Ræv1 blev foreslået at være en mulig transkriptionsfaktor relateret til denne ændring. Ræv1 kan mærke ændringer i tilgængeligheden af frie fedtsyrer og videresende denne meddelelse nedstrøms ved at modulere transkription af PDK4. Ikke-phosphoryleret Ræv1 befinder sig i kernen, hvor den kan aktivere transkription af gener, der indeholder insulinresponselementer. Fosforylering af Ræv1 gennem Akt/PKB-vejen fører til nuklear udelukkelse og ødelæggelse . PGC1a spillede også betydelige roller i skeletmuskulatur som reaktion på motion ifølge forskning på heste . PGC1a regulerede glukoseoksidering, samtidig med at mitokondriel respiration og fedtsyreoksidering blev øget under genopretning efter træning hos fuldblodsheste .
ud over at udøve muskler under akut udholdenhedstræning i cykelmodellen med et ben viste hvilemusklen også øget pdk4-ekspression, sandsynligvis medieret af forhøjelse i cirkulerende frie fedtsyrer, ligander af PPAR ‘ er og opregulering af PPAR-veje .
insulinresistens og diabetes
insulinresistens karakteriseres for det meste som et begrænset respons på stimuleret glukosemetabolisme i skeletmuskulatur. Også modstanden mod undertrykkelse af lipidudnyttelse under insulinresistens nedsatte evnen til at skifte mellem brændstoffer, hvilket førte til metabolisk ufleksibilitet . Dette er meget almindeligt for overvægtige og T2D-patienter i den insulinsimulerede tilstand. Kim et. al inducerede akut insulinresistens ved konstant infusion af Intralipid (en fedtemulsion) og lactat i 5 timer hos rotter, hvilket resulterede i 2 til 3 gange højere pdk4-ekspression i muskler efter insulininfusion , hvilket indikerer insulins nedsatte evne til at undertrykke PDK4. Intralipid og lactatinfusion reducerede også fosforyleringen af Akt / PKB og Ræv1, hvilket illustrerer den nedsatte insulinsignalering . En nyere klinisk undersøgelse viste, at væksthormon (GH) kan fremme lipolyse og reducere insulinfølsomheden hos mennesker. Dette var forbundet med opregulering af pdk4 mRNA og nedsat aktiv PDC, svarende til hvad der observeres under faste . Undersøgelsen af T2D-patienters muskelbiopsier viste , at både pdk2-og PDK4-mRNA blev øget sammenlignet med raske frivillige efter faste natten over, hvilket var i overensstemmelse med insulinresistens og metabolisk ufleksibilitet hos T2D-patienter. Desuden blev methyleringsstatus for cytosiner i + 160 og + 446-regionen af pdk4-promotoren reduceret hos T2D-patienter, hvilket antyder, at epigenetisk modifikation af mitokondrielle gener er involveret i regulering af substratomskiftning . Imidlertid, som en af transkriptionsfaktorerne , der regulerer ekspression af PDK4, PGC1a-promotoren blev rapporteret at være hypermethyleret i skeletmuskulatur hos T2D-forsøgspersoner og efter overfodring af fedt til personer med lav fødselsvægt, hvilket indikerer, at ændrede methyleringsmønstre forbundet med metabolisk sygdom kan være promotorspecifik .
terapeutiske interventioner er blevet brugt til at reducere pdk4-ekspression i diabetes. Ud over insulin blev flere pdk4-hæmmere anvendt til at fremme bortskaffelse af glukose i dyremodeller. Indledende undersøgelser viste opmuntrende resultater med oral administration af dichloracetat (DCA), men denne forbindelse er en svag PDK-hæmmer og giftig . Mere for nylig, potent oralt administreret medicin såsom PDK-hæmmere, der produceres af Novartis og AstraZeneca omfatter normalt amider af trifluor-2-hydroxy-2-methylpropionic syre . Alle disse hæmmere, inklusive pdk2-hæmmeren Nov3r og ASD7545, binder på lipoyl-gruppens bindingssted for PDK og øger effektivt PDC-aktiviteten . Mange lægemidler er målrettet mod PDK-aktiviteten i de fleste perifere væv, som DCA , men nogle lægemidler har bedre effektivitet i specifikke væv. For eksempel forhøjede 7545 PDC-aktivitet mere effektivt i leveren end i skeletmuskulatur og hjerte og med tab af effektivitet i skeletmuskulatur hos fastede dyr .
PDK og metabolisk fleksibilitet i leveren
en af leverens primære funktioner er at regulere tilførslen af glukose og andre metaboliske brændstoffer for at give energi til andre væv . Kroppen kan afbalancere blodsukkerniveauet ved at afbalancere glukoseproduktion og opbevaring i lever og nyre og regulere dets anvendelse i perifere væv. Under faste betingelser giver leveren oprindeligt glukose fra glycogenolyse, nedbrydningen af leverglykogenlagre. Ved langvarig energimangel er den primære glukosekilde glukoneogenese, syntesen af glucose fra ikke-kulhydratprecursorer, såsom glycerol, lactat og aminosyren alanin . Inaktivering af PDC med PDK ‘ er kan hæmme omdannelse af pyruvat til acetyl-CoA, hvilket resulterer i et skift af pyruvat til TCA-cyklussen eller fedtsyresyntese mod glukoneogenese .
faste i 48 h ændrede ikke PDC-aktivitet i leveren hos pdk4-knockout-mus, men mellemprodukter af den glukoneogene vej (glucose-6-phosphat, fructose-1,6-bisphosphat, pyruvat, lactat og citrat) var lavere , hvilket indikerer en reduceret glukoneogenese og glykolyse. Væksthormon (GH) kan øge hepatisk pdk4-ekspression i leveren hos vildtype mus under faste gennem aktivering af signaltransducer og aktivator af transkription 5 (STAT5), hvilket fører til inhibering af PDC-aktivitet, der bevarer substrater til glukoneogenese . Metformin, et almindeligt ordineret lægemiddel til T2D, kan hæmme GH-induceret pdk4-ekspression via en 5′-AMP – aktiveret proteinkinase-lille heterodimer-partner (AMPK-SHP) afhængig vej til at hæmme kombinationen af STAT5 til PDK4-promotoren .
hepatisk ekspression af pdk4 og PDK2 og PDC-aktivitet blev ikke påvirket i vildtype mus fodret med en fedtrig diæt i 18 uger. . Kost med højt fedtindhold induceret hepatisk steatose, en tilstand, der opstår, når fedtophobning overstiger iltningshastigheden . Denne situation blev forhindret i pdk4-knockout-mus, der indtog en diæt med højt mættet fedt i 32 uger . Dette kan delvis forklares ved den ændrede pgc1a-aktivitet i leveren. PGC1a kontrollerer ekspression af glukoneogene stoffer, såsom phosphoenolpyruvatcarboksykinase (PEPCK). At slå PDK4 ud kan føre til højere niveauer af PGC1a, i overensstemmelse med større aktivitet af PEPCK og en lavere kapacitet til de novo fedtsyresyntese . PPARa viste også koordineret regulering med PGC1a i leversteatose, hvilket blev demonstreret af de forbedrede gavnlige virkninger af clofibrinsyre, en PPARa-agonist, på fedtsyreakkumulering i pdk4-knockout-mus . I modsætning til skeletmuskulatur var fedt/CD36 ikke involveret i den reducerede fedtophobning i leveren .
under diabetiske tilstande er ekspression af PDK-generne, især PDK4, signifikant forhøjet i leveren, hvilket kan hjælpe med at forklare de øgede glukoneogenesehastigheder og de gavnlige virkninger af metformin. Forskning på den diabetiske musemodel, der er mangelfuld i hepatiske insulinreceptorsubstrater 1 og 2 (IRS 1/2) afslørede, at både nedslagning og knockout af PDK4-genet førte til forbedring af glykæmisk kontrol og glukosetolerance. PDK4 var mere effektiv til at regulere metabolisk fleksibilitet end pdk2 i leveren . Kombineret med resultaterne fra de andre undersøgelser ser det ud til, at PDK2 hovedsageligt regulerer glukoseudnyttelse, mens PDK4 kan være involveret i både systemglukosemetabolisme og hepatisk glukoneogenese.
thyreoideahormon (T3) kontrollerer flere aspekter af metaboliske processer i leverenergi, såsom fedtsyreoksidering, lipogenese og glukoseoksidering. Eksperimentel hyperthyreoidisme kan inducere pdk4-ekspression i leveren , skeletmuskulaturen og hjertet , hvilket fører til hæmning af PDC-aktivitet. To bindingssteder for thyreoideahormonreceptor-karrus blev identificeret i promotoren af rotte-PDK4-genet . Udover at fungere som en T3-coaktivator kan PGC1a også forbedre T3-induktionen af hepatisk pdk4-ekspression hos rotter . Det CCAAT / enhancer-bindende protein-kar (C / EBP-Kar), som en transkriptionsfaktor for gener, der koder for glukoneogene stoffer, såsom PEPCK, stimulerer også hepatisk pdk4-ekspression hos rotter gennem to C/EBP-Karr-responselementer i pdk4-promotoren og deltager også i T3-induktionen af pdk4-transkription .
PDK4 og metabolisk fleksibilitet i hvidt fedtvæv
sammenlignet med skeletmuskulatur og lever rapporteres relativt lidt forskning om metabolisk fleksibilitet i hvidt fedtvæv (hvad). Hva er et afgørende organ for en fedtsyre stofskifte kaldet adipocyt glyceroneogenese. Denne vej bruger pyruvat, alanin, glutamin eller ethvert stof fra TCA-cyklussen som forstadier til at syntetisere dihydroksyacetonphosphat (DHAP) og til sidst til at producere glycerol-3-phosphat (G3P) til triacylglycerol (TAG) syntese . PDC er knyttet til denne proces, og undertrykkelse af PDC tillader øget anvendelse af lactat og pyruvat til glyceroneogenese .
som aktivator for glyceroneogenese øgede thiasolidinedioner (TSD) pdk4-mRNA-ekspression i subkutane, periepididymale og retroperitoneale VANDDEPOTER hos fa/fa-rotter, en genetisk overvægtig, insulinresistent model, mens pdk2-mRNA ikke blev påvirket, hvilket indikerer PDK4 ‘ s vitale rolle i glyceroneogenese. Pdk4-ekspression var vævsspecifik, fordi lever og muskler ikke reagerede på en sådan behandling . Lignende resultater blev observeret for 3 T3-F442A adipocytter in vitro ved anvendelse af PDK4-hæmmere, DCA og leelamin og PDK4 siRNA. Både 500 lutmol / L DCA og 50 lutmol / L leelamin hæmmede inkorporering af pyruvat i triglycerider. Inkorporering af pyruvat i lipider blev reduceret 40% efter transfektion af adipocytter med PDK4 siRNA . PPARy er en nuklear receptor reguleret af de insulinsensibiliserende TSD ‘ er. PDK4 er et indirekte mål for PPARy. Således vedrører reguleringen af PDK4 af TSD i hvad tæt på PPARy .
bortset fra TSD øgede akut epinephrinbehandling også pdk4 mRNA gennem p38 mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) og AMPK-veje i dyrkede adipocytter og i epididymale VANDDEPOTER i overvægtige, insulinresistente rottemodeller, der blev induceret af diæter med højt fedtindhold . Pdk2 mRNA var stadig upåvirket. To timers svømning gav lignende resultater som epinephrinbehandling i vand hos både magre og overvægtige rotter . Kombineret med øget G3P-syntese via PEPCK, mere glyceroneogenese tillader øget reesterificering af ikke-esterificerede fedtsyrer til TAG fra lipolyse, mens glukoseoksidering reduceres i disse adipocytter . Med en vigtig rolle i glukoseclearance og fedtsyntese/opbevaring fremmer opregulering af PDK4 under træning, epinephrin og TSD-behandling, der fører til PDC-hæmning, energilagring i vand. Der er behov for mere arbejde for at belyse de transkriptionelle veje, der er involveret i pdk4-regulering i vand .
PDK4 og metabolisk fleksibilitet i hjertet
metabolisk ufleksibilitet ledsager altid kardiomyopati, især under iskæmi, og kan endda forårsage hjertesvigt . Manglende iltning af nok kulhydrat til at imødekomme energibehovet er en vigtig årsag til hjerte ineffektivitet. Dette kan demonstreres ved hjertespecifik overekspression af PDK4, hvilket er tilstrækkeligt til at forårsage et tab af metabolisk fleksibilitet og forværre kardiomyopati . Overekspression af pdk4 i hjertet med en transgen musemodel var forbundet med et fald i glukosekatabolisme og en tilsvarende stigning i fedtsyreoksidering. Denne transgene model udtrykte også en konstitutivt aktiv form af phosphatase calcineurin og forårsagede således hypertrofi i kardiomyocytfibrose og en slående stigning i dødeligheden .
hos mus, der blev fodret med en fedtholdig diæt i 10 dage, faldt hjertekarbohydratoksidationen markant med opregulering af pdk4-aktivitet. Diæt med højt fedtindhold inducerede hjerte-metaboliske ændringer gennem den eukaryote initieringsfaktor 4e (eIF4E)/cyclin D1/E2F1/PDK4-vej .
under moderat svær iskæmi er frie fedtsyrer det primære brændstof i mitokondriel oksidering . Mens glykolyse stadig er aktiv, og glukose anvendes til laktatproduktion for at give ATP, uafhængig af ilt, letter inaktiveringen af PDC fedtsyrebrug. Iskæmi forårsager, at pyruvat omdannes til lactat, hvorved forsuringen i myokardiet øges . DCA ‘ s inhibering af PDK-aktivitet er således afgørende for at øge ATP-produktionen såvel som Ca2+ – optagelsen, og brugen af kombinationen af glucose-insulin-K+ eller fedtsyrehæmmere er også gavnlig .
Angiotensin II (Ang II), hovedeffektoren i reninangiotensinsystemet ved hjertesvigt, kan inducere markant hjerteinsulinresistens, hvilket fører til hjertets metaboliske skift fra glukose til fedtsyre iltning, hvilket producerer metabolisk ufleksibilitet og hjerte ineffektivitet . PDK4 udtrykkes stærkt i denne ang II-inducerede hypertrofi-model, og sletning af PDK4 forhindrer ang II-induceret reduktion i glukoseoksidering og forhindrer diastolisk dysfunktion . Inhibering af pdk4-aktivitet er blevet en ny terapeutisk strategi mod hjertesygdomme .
PDK og metabolisk fleksibilitet i centralnervesystemet
hjernen drager også fordel af glukoseoksidering som den primære energikilde. Dyrkede astrocytter udtrykte mere PDK2 og PDK4 sammenlignet med neuroner, i overensstemmelse med den lavere PDH-aktivitet og højere laktatproduktion vist af dyrkede astrocytter . Der er akkumulerende beviser for, at ændringer i pdks-aktivitet er knyttet til udviklingen af flere neurologiske lidelser. For eksempel var sygdommen forbundet med dysfunktion i PDH-aktivitet og glukosemetabolismen . Aldring af hjernen er forbundet med reduceret pdk1-og PDK2-mRNA i lillehjernen og forhøjet pdk2-mRNA i hippocampus og hjernebarken , og pdk2-mRNA-opregulering var involveret i glioblastom .
hypothalamiske neuroner er følsomme over for ernæringsmæssige signaler og kan regulere energibalance og glukosehomeostase. Imidlertid er de underliggende komplekse mekanismer stadig ikke helt forstået. Nylige undersøgelser af mus, der fastede i 48 timer, afslørede en genekspressionsprofil i hypothalamus i overensstemmelse med reduceret glukoseudnyttelse og øget lipidoksidering, inklusive forhøjet pdk4 mRNA, i overensstemmelse med resultaterne i skeletmuskulatur, lever, hjerte og nyre . Up-reguleringen af PDK4 blev også observeret i hypothalamus under neonatal rottefasting i 6 timer, hvilket afspejler et forsøg på at spare energi under nyfødt madmangel . Dette indikerer også, at den neonatale hjerne ikke skånes for glukosebegrænsning under energikrise, men i stedet kan den neonatale hjerne bruge ketoner afledt af fedtsyremetabolisme som den største energikilde . Imidlertid rapporteres kun begrænsede undersøgelser for PDK ‘ s virkning på hypothalamisk energibalance. Der forventes mere forskning.
PDK og metabolisk fleksibilitet i andre væv
pancreasøer
i murine pancreasceller med høj fedtsyre og høj glukosebehandling øgede både PDK-aktivitet og nedsat PDH-aktivitet. Palmitat opreguleret mRNA-ekspression af PDK1, PDK2 og PDK4, mens høj glukose øgede pdk1 , PDK2 mRNA, men reducerede pdk4 mRNA, hvilket tyder på forskellig transkriptionel regulering. Således ledsager induktionen af PDK-ekspression af både glukose og fedt faldet i fleksibilitet i cellemetabolismen under progressionen fra fedme til T2D .
kronisk eksponering for hyperglykæmiske tilstande resulterer i glukotoksicitet i cellerne i celler. Glukotoksicitet forringer glucosesimuleret insulinsekretion (GSI ‘ er), hvilket bidrager til udviklingen af T2D. Metabolomisk analyse af kur-celler efter eksponering for høj glukose (25 mM i 20 timer) afslørede en stigning i glukose og fald i fedtsyrer under GSI ‘ er, men ingen signifikante ændringer i pdk2-protein . Lignende undersøgelser af insulinoma e (ins-1e) porrs cellelinjer viste en stigning i PDC E1a subunit phosphorylering under høj glucosebehandling (50 mM i 48 timer). Nedlukning af PDK1 og PDK3 førte til en markant reduktion i PDC-inaktivering. PDC-inaktiveringen var imidlertid ikke forbundet med ændret GSI ‘ er . Det er muligt, at PDC-aktivitet i ins-1e-kurceller er i overskud, og derfor er sænkning af dens aktivitet af ringe konsekvens. Prolactin kan også inducere GSI ‘er i ins-1e-cellelinjer ved undertrykkelse af PDK’ er og øget PDC-aktivitet, hvilket tyder på en ny rolle for lactogener i diabetesbehandling . Som det vigtigste organ, der er involveret i patogenesen af T2D, er der behov for mere forskning i metabolisk fleksibilitet i pancreasceller.
kræftceller
kræftceller har en unik måde at erhverve energi på, kaldet Varburg-effekten. De bruger øget glykolyse og undertrykker mitokondriel glukoseoksidering for at give energi en proliferativ fordel, der fremmer apoptoseresistens og endda øget angiogenese . Under forhold med lave næringsstoffer blev Varburg-effekten forbedret gennem en mekanisme, der involverede reaktive iltarter (ROS)/AMPK – afhængig aktivering af PDK . PDK1 og PDK3 er de vigtigste isoformer relateret til Varburg-effekten . Hæmning af PDK med enten små interfererende RNA ‘ er eller forældreløse lægemidler, såsom DCA, kan således flytte metabolismen af kræftceller fra glykolyse til glukoseoksidering og kan give en stærk tilgang til behandling af kræft .