Patofysiologi af serotoninsyndrom
serotoninsyndrom er forårsaget af øget CNS 5-HT-receptoraktivering. Normalt skyldes øget 5-HT-receptoraktivering signifikant forhøjede CNS-niveauer af 5-HT, hvilket forekommer som et resultat af proserotonerg aktivitet. Det er nyttigt at tænke på serotoninsyndrom ikke som et ON/off-fænomen, men som et kontinuerligt spektrum af toksicitet forårsaget af øgede CNS 5-HT-niveauer. Dette svarer til spektret af sygdommens sværhedsgrad, der findes for NMS. I modsætning til NMS er serotoninsyndrom imidlertid ikke en idiosynkratisk reaktion, men et dosiseffektfænomen forårsaget af kombinationen af proserotonerge midler. Nogle efterforskere har anbefalet at kalde det serotonintoksicitet, hvilket er en mere nøjagtig beskrivelse af fænomenet. I mange veldokumenterede tilfælde af serotoninsyndrom er serumlægemiddelniveauer imidlertid ofte i det terapeutiske interval. Serumniveauer af proserotonergiske lægemidler korrelerer dog muligvis ikke med slutorgankoncentrationer eller, endnu vigtigere, forhøjet CNS-serotonerg aktivitet.
der findes flere forskellige grupper af 5-HT-receptorer i CNS. De fleste af de symptomer, der ses ved serotoninsyndrom, menes at være forårsaget af stimulering af den postsynaptiske 5-HT2A-receptor.29-32 denne receptor er et g-protein bundet til phosphoinositidspecifik phospholipase C såvel som en K+ – kanal (forårsager depolarisering).33 selvom stimulering af 5-HT1A-receptoren genererer stereotyp opførsel hos mus, der engang blev anset for at være analog med serotoninsyndrom hos mennesker, menes det ikke at bidrage væsentligt til de patologiske konsekvenser af serotonintoksicitet, og specifikke antagonister yder ikke beskyttelse mod serotoninsyndrom dødelighed i en rottemodel.30,31
stimuleringen af 5-HT2A-receptorer kan forekomme på flere forskellige måder: øget 5-HT-syntese (f. eks. l-tryptophan); øget 5-HT-frigivelse (f. eks. amfetamin); nedsat 5-HT-katabolisme (f. eks. MAO-hæmmere); nedsat 5-HT-genoptagelse (f.eks. SSRI ‘ er), direkte 5-HT-receptorstimulering (f. eks. 5-HT,n-dimethyltrypta-mine) og øget postsynaptisk 5-HT-respons fra sekundære messenger-systemer (f. eks. lithium). Serotoninsyndrom kan også udfældes efter tilbagetrækning af et middel med 5-HT2A-antagonistvirkninger hos en patient med 5-HT-receptor-regulering/overfølsomhed eller hos en patient på en SSRI.34
et middels tilbøjelighed til at forårsage serotoninsyndrom er ofte direkte korreleret med dets evne til at øge hjernens serotoninniveauer eller direkte stimulere 5-HT2A-receptorer. Normalt kræves en kombination af farmaceutiske midler for at fremkalde serotoninsyndrom, men det er rapporteret efter overdosering af enkeltmidler.35,36 for eksempel blev serotoninsyndrom bemærket at forekomme hos 14% til 16% af patienterne, der overdoserede på SSRI ‘ er i en undersøgelse. Derudover producerer overdosering af MAO-hæmmere et toksisk syndrom, der signifikant overlapper serotoninsyndrom. Det er meget mere almindeligt, at serotoninsyndrom forekommer, når to stoffer kombineres, der hæver hjernens serotonerge tone ved hjælp af to forskellige mekanismer. For eksempel har mange af de alvorlige eller dødelige serotoninsyndromepisoder været på grund af en MAOI-interaktion med en selektiv serotoninoptagelsesinhibitor.
Serotoningenoptagelsesinhibering ser ud til at være en meget almindeligt forekommende årsag til serotoninsyndrom. Som årsag til serotoninsyndromet er det også muligt at anvende en række lægemidler, der anvendes til behandling af serotonin. Udover clomipramin har de andre TCA ‘ er (f.eks. imipramin, dothiepin og amitriptylin) en meget lavere affinitet for 5-HT genoptagelsestransportøren.37,38 disse TCA ‘ er har sjældent forårsaget serotoninsyndrom, men forårsager normalt ikke signifikant sygelighed, medmindre de kombineres med en MAOI. Det er blevet antaget, at chlorpheniramin og muligvis brompheniramin kan bidrage til serotoninsyndrom på grund af SSRI-egenskaber af disse lægemidler.37,39 Duloksetin, en ny SSRI, er sandsynligvis også i stand til at forårsage serotoninsyndrom.
visse syntetiske opiater har SSRI-aktivitet og er blevet impliceret som midler, der er i stand til at udfælde serotoninsyndrom, når de kombineres med andre proserotonerge midler. Disse opiater omfatter tramadol, meperidin, dekstromethorphan, metadon og pentacin.40 Tramadol kan have serotoninfrigivende egenskaber ud over at være en SSRI.41
traditionelle, irreversible, ikke-selektive MAOI ‘er (f.eks. tranylcypromin og clorgylin) og de nyere, reversible, ikke-selektive MAOI’ er (f. eks. moclobemid) er let i stand til at udfælde serotoninsyndrom, når de kombineres med andre proserotonerge midler (Se kapitel 29).40,42 selegilin, en selektiv, irreversibel MAOI-B-hæmmer, kan forårsage serotoninsyndrom ved højere doser, da MAO-selektiviteten går tabt ved supraterapeutiske doser.43,44 Linesolid, et nyere antibiotikum, der har reversibel MAO-aktivitet, har potentialet til at forårsage et serotoninsyndrom.
flere misbrugsmidler (f.eks. hallucinogene amfetaminer, alklytryptaminer og lysergamider) kan forstærke 5-HT CNS–aktivitet og resultere i serotoninsyndromlignende toksicitet, enten alene eller i kombination med andre stoffer. De direkte serotoninreceptoragonister (f.eks. lyserginsyre-diethylamid (LSD), 2,5 dimethoksi-4 methylamphetamin (DOM), DMT og serotoninfrigivende midler (f. eks. kokain og 3,4-methylendioksimetamfetamin ) kan fremkalde serotoninsyndromlignende toksicitet.45-47 L-tryptophan omdannes til serotonin i CNS og har forårsaget serotoninsyndrom, når det kombineres med en MAOI eller SSRI.
flere stoffer er blevet impliceret i at forårsage serotoninsyndrom, hvis bidragende mekanisme ikke er godt forstået. Lithium menes at bidrage til serotoninsyndrom, fordi det forårsager en inhibering af phosphataser, hvilket resulterer i øgede intracellulære inositolphosphater og forstærker de sekundære messenger-effekter af serotonin.33,48 har været impliceret i flere tilfælde af serotoninsyndrom, selv om de synes at have 5-HT2A-antagonistiske egenskaber og ikke er særlig potente 5-HT-optagehæmmere.37,40,49 Buspiron er en direkte 5-HT1A-agonist og har været impliceret i at forårsage serotoninsyndrom, selvom dets virkning synes svag.46,50 Sumatriptan (en 5-HT1D-agonist) er blevet impliceret som en årsag til serotoninsyndrom gennem usikre mekanismer.39,51 det fremgår, at 5-HT3-antagonister (f. eks., ondansetron og lignende antiemetika) er usandsynligt at forårsage serotoninsyndrom, selv om dette er kontroversielt.52 bromocriptin og L-dopa øger hjernens serotoninniveauer og kan teoretisk lette udviklingen af serotoninsyndrom.53
det er vigtigt at forstå de farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber ved visse proserotonerge midler. F. eks.har den aktive metabolit, norfluoksetin, lange eliminationshalveringstider.40 dette betyder, at der vil være signifikant serotoninoptagelsesinhibering længe efter, at midlet er stoppet. Således anbefales en “udvaskningsperiode” på 4 uger efter seponering af lægemidlet. Et andet eksempel er brugen af irreversible MAO-hæmmere. Patienter har brug for 4 til 5 uger for at effekten af disse hæmmere forsvinder fuldstændigt. Signifikante P-450-interaktioner (og effekten af genetiske polymorfier) observeres med flere af de psykiatriske lægemidler og kan resultere i potentiering og forlængelse af deres virkning. For eksempel har paroksetin signifikant CYP2D6-hæmning, hvilket kan øge serumniveauerne af andre lægemidler, der metaboliseres af CYP2D6.