Variabel fænotypisk præsentation af jernoverbelastning i h63d homosygoter: er genetiske modifikatorer årsagen? / Gut

Diskussion

klinisk variation af IO forbundet med H63D HOMOSYGOSITET

allelfrekvensen af h63d-mutationen er meget variabel over hele verden.23 i den generelle befolkning i vores område er det 17%, og hyppigheden af h63d homosygoter når 3%.1718 denne høje forekomst kan forklares med vores geografiske placering i det sydlige Frankrig. Befolkningen i dette område er heterogen og omfatter mennesker med oprindelse i forskellige Middelhavslande, herunder Spanien, hvor h63d-mutationen har den højeste frekvens i verden.2425 hyppigheden af h63d-homosyggenotypen var imidlertid signifikant højere (p<0,0001) blandt patienter henvist til en personlig eller familiehistorie af IO end i den generelle befolkning i området. En forklaring kan være, at hvis H63D homosygositet fører til forskellige grader af IO på grund af en variabel penetrering af denne genotype, ville et højere antal h63d homosygoter i den generelle befolkning tillade, at der findes flere jernbelastede H63D homosygoter end i undersøgelser af nordeuropæiske populationer. I tidligere beskrevne populationer fra USA, Canada og Australien26-29 var h63d-mutationen mindre hyppig, hvilket resulterede i, at mindre jernbelastede H63D-homosygoter blev diagnosticeret. Her undersøgte vi en gruppe på 56 h63d homosygoter. Deres kliniske præsentation varierede betydeligt; kun seks blev rekrutteret gennem familiescreening, der ikke udstillede io.

erhvervet IO findes hos mindre end en tredjedel af H63D HOMOSYGOTER

alle forsøgspersoner undersøgt i denne undersøgelse blev omhyggeligt screenet for sekundære årsager til io. Overdreven alkoholindtagelse og viral hepatitis blev fundet i 13 tilfælde (26%). Tre af disse havde kliniske manifestationer af PCT (to med overdreven alkoholforbrug og en med hepatitis C-virus). IO ‘ s forværrede rolle i PCT er velkendt i både sporadiske og familieformer, og en høj prævalens afhfe-genmutationer er blevet påvist i PCT.3031 forekomsten af c282y-mutationen i PCT synes at være højere hos personer af nordeuropæisk afstamning end hos personer fra sydlige lande.3233 dette kan skyldes den respektive fordeling afhfe-mutationer i begge populationer. ThusHFE-genotyper, der favoriserer jernakkumulering, synes at bidrage til udviklingen af PCT med en gradient lokalisering C282Y i det nordlige Europa og H63D i syd.33tre yderligere patienter opfyldte kriterierne for DIOS.19 DIOS er blevet beskrevet som en sygdom, der adskiller sig fra HH. Imidlertid er forekomsten af HFE-genmutationer i dette syndrom høj (60%),34 og nogle forfattere foreslog, at DIOS kunne være en klinisk form for HH.35 for nylig har andre grupper argumenteret for en unik Oprindelse af DIOS og HFE-relateret HH.3637

næsten 70% af H63D-HOMOSYGOTER havde ingen påviselig årsag til io

hos disse 34 forsøgspersoner kan IO være svær eller mild. Alvorlig IO blev observeret hos næsten 25% af de 50 jernbelastede forsøgspersoner; 12 patienter præsenterede en fænotypisk diagnose af HH. I vores Center har vi tidligere vist, at alvorlig IO hovedsagelig skyldes homosygositet for c282y-mutationen (81,8%).5 i denne foreløbige serie på 99 patienter tegnede sammensatte heterosygoter sig for 7,1% af HH-tilfælde, mens H63D homosygoter repræsenterede 4% af det samlede antal. Den ikke-HFE-bundne HH-fænotype var kun til stede i 3% af denne serie. Den fænotypiske ekspression af HH i de 12 h63d homosygoter var ikke forskellig fra C282Y homosygoter bortset fra kønsforholdet. Kønsforholdet (mand/kvinde) var 5 i h63d homosygoter, der manifesterede HH, mens det kun var 1.5 i vores prøve af c282y homosygoter (data ikke vist). En høj forekomst af mænd blandt forsøgspersoner med såkaldte “milde HFE-genotyper” (H63D, S65C) med kliniske manifestationer er blevet observeret tidligere.6 andre parametre, såsom alder for forekomst af sygdommen, kliniske, biologiske og histologiske manifestationer såvel som fjernet jern, var ikke forskellige hos h63d-homosygoter med HH og dem, der normalt blev rapporteret hos HH-patienter. Det er bemærkelsesværdigt, at to af 12 (16,6%) homosygøse h63d HH-patienter havde hepatocarcinom. En sådan høj prævalens af hepatocarcinom observeres ikke ved klassisk hæmokromatose38, og en normal prævalens af c282y-mutationen er rapporteret hos patienter med hepatocarcinom.39 i dette sidste arbejde blev h63d-mutationen ikke undersøgt. På grund af det lille antal berørte personer i vores serie er der behov for yderligere undersøgelser for at evaluere forholdet mellem H63D og hepatocarcinom.

jernoverbelastning af mildere sværhedsgrad (minimal eller beskeden i henhold til definitionen af EASL-konsensuskonference2) var til stede hos de resterende 22 personer. Sammenlignet med gruppen af h63d-patienter med HH var gennemsnitsalderen ikke forskellig (54,1 v 53,4 år), mens kønsforholdet var lavere (1,6 v 5 hos h63d-homosygoter med HH). Det højere antal kvinder i denne gruppe kunne forklare det svagere udtryk for H63D-genotypen som et resultat af menstruationstab og graviditet.

således kan h63d homosygositet være forbundet med en række fænotyper, herunder svær eller mild IO eller ingen io. Hvis vi antager, at h63d homosygosity spiller en skadelig rolle og fører til vanskeligheder med at regulere jernhomeostase, skal vi tage højde for det faktum, at genetiske eller miljømæssige faktorer kan ændre fænotypen. En manglende faktor eller et yderligere reguleringselement kan modulere io, sænke eller forværre dets udtryk.

genetiske modifikatorer placeret på HFE -, TfR-og TFR2-generne ser ikke ud til at påvirke fænotypen af h63d-HOMOSYGOTER

for at forklare de variable fænotyper, der er observeret i H63D-homosygoter, testede vi potentielle genetiske faktorer, der kunne ændre ekspression af genotypen. Intragene polymorfier i genet, der er ansvarlige for deres syntese, har vist sig at modulere ekspression af visse proteiner. Dette er for eksempel tilfældet for koagulations-fvii 353gln-allelen, som sænker niveauet af cirkulerende FVII med 25-40%.40 på samme måde er det påvist, at en polymorf ta-gentagelse i 5′ – regionen af UGT1A1-genet inducerer Gilbert-syndrom ved at sænke produktionen af bilirubin UDP-glucuronosyltranferase 1-proteinet ved faste.41

i vores panel var søgningen efter intra – eller sidestagenichfe-polymorfier imidlertid mislykket, og H63D-mutationen var knyttet til en unik intragenisk haplotype. Dette fund er i overensstemmelse med andre rapporter,20 selvom H63D-mutationen har vist sig at være forbundet med en anden haplotype.42 desuden kunne tidligere undersøgelser ikke finde nogen yderligere mutation forbundet med H63D på HFE-genet hos homosygøse forsøgspersoner med en HH-fænotype.12043 dette var også tilfældet for de 12 HH H63D homosygoter i vores undersøgelse. Genetiske faktorer forbundet med HFE-genet synes således ikke at være determinanterne for fænotypisk ekspression af HH i h63d-homosygoter. Da vi imidlertid ikke har screenet den fulde længde genomiske sekvens ofHFE, kan vi ikke udelukke det faktum, at en modifikator, der er placeret på dybe introniske sekvenser eller i de 5′ eller 3′ fjerne regioner, kunne være involveret.

transferrinreceptoren (TfR) genet er et af de vigtigste kandidatgener, der kunne deltage i modificeringhfe-aktivitet. Det er påvist, at thehfe-proteinet regulerer transferrinreceptorbinding med transferrin (Tf) in vitro.12 hos normale forsøgspersoner har det vist sig, at HFE-proteinet binder toTfR på cellemembranen og sænker dets affinitet for Tf.12 både hfemutantproteiner, C282Y og H63D, udviser en forringet hæmmende virkning på TFR-binding til Tf. Nyere data har bekræftet den hæmmende virkning af HFE onTfR, men synes at indikere, at det kunne være relateret til den intracellulære biosyntesevej for begge proteiner.44 desuden er h63d-mutationen placeret på HFE-kurst1-domænet, og det er bemærkelsesværdigt, at TFR-bindingsstedet onHFE har vist sig at være placeret på det C-terminale kurst1-domæne i HFE og tilstødende sløjfe.45 TFR-mutationer er blevet undersøgt hos patienter med HH i fravær af c282y-mutationen, enten i homosygøs eller sammensat heterosygøs tilstand.46denne undersøgelse kunne ikke finde nogen skadelig sekvensændring på TFR-genet, men identificerede et lille antal tidligere beskrevne TFR-polymorfier.14 samtidig er der rapporteret om en sammenhæng mellem specifikke Tfrpolymorfier, c282y-mutationen og carcinogenese.2122 forfatterne foreslog, at dette kunne afspejle en forbedret io-proces i forhold tilhfe-mutanter. Nyligt beskrevne dyremodeller styrker hypotesen om en rolle for TfR til at forklare ikke-HFE-relaterede HH-fænotyper.47 i denne undersøgelse kunne vi ikke finde nogen sammenhæng mellem den kliniske sværhedsgrad af IO hos h63d-homosygoter og en specifik TfR-allel, selv hos personer med hepatocarcinom. Vi har dog ikke testet heletfr-gensekvensen impliceret i forholdet til HFE.45 for nylig er en mutation (Y250 gange) på et homologt protein toTfR, TFR2,blevet foreslået at være involveret i svær IO hos mennesker.15desuden var en af patienterne med denne mutation også en h63d-homosygot. Denne forbindelse kan tyde på, at y250h-mutationen på tfr2-genet er ansvarlig for IO i h63d-homosygoter. Faktisk havde ingen af de 56 h63d homosygoter i vores prøve y250h-mutationen. Således understøtter vores resultater ikke det faktum, at denne mutation kan være den fælles mekanisme, der ligger til grund for IO i H63D homosygoter i vores område. Det forekommer meget sandsynligt, at y250-mutationen, som er fundet i to ikke-relaterede sicilianske familier, kunne være en privat mutation i denne øpopulation. Dens tilknytning til h63d-homosygositet, som er mere udbredt, var bestemt tilfældig.

ikke-genetiske faktorer kunne modificere den fænotypiske ekspression af H63D-HOMOSYGOSITET

de genetiske modifikatorer, der blev undersøgt i denne undersøgelse, syntes ikke at være impliceret i den variable fænotypiske ekspression af H63D-homosygoter. I modsætning hertil kan nogle ikke-genetiske faktorer være involveret som alder og køn. For det første var gennemsnitsalderen i gruppen af h63d-homosygoter, der ikke udtrykte noget tegn på io, lavere end i gruppen af individer med io (42,5 v 54,7 år). For det andet var der en høj forekomst af mænd i de jernbelastede grupper, især blandt dem med de alvorlige fænotyper. Disse alder og køn påvirkninger skal bekræftes i yderligere h63d homosygoter.