virusdetektion og induktion af antivirale signalveje af RIG-i – lignende receptorer RLR

oversigt over RIG-i-lignende receptorer

RIG-i-lignende receptorer (RLR ‘ er) er en familie af cytosoliske mønstergenkendelsesreceptorer, der er essentielle for at detektere viral RNA og initiering af det medfødte immunrespons. RLR-familien inkluderer tre medlemmer: retinsyre-inducerbart gen I (RIG-i), Melanomdifferentieringsassocieret Gen 5 (MDA5) og laboratorium for Genetik og fysiologi 2 (LGP2). Disse receptorer udtrykkes i både immun-og ikke-immuncelletyper og regulerer signalveje, der fremmer den IRF3 -, IRF7-afhængige ekspression af type I og type III interferoner (IFNs) og den NF-kappa B-afhængige ekspression af proinflammatoriske cytokiner.

alle tre RLR-familiereceptorer har et RNA-helikasedomæne med ATPase-aktivitet. Dette domæne sammen med det tilstødende C-terminale domæne er påkrævet for RNA-binding. Derudover har de C-terminale domæner i RIG-i og LGP2 vist sig at fungere som repressordomæner, hvilket sikrer, at receptorerne forbliver i en inaktiv konformation, indtil de er bundet af et aktiverende RNA. Opstrøms for RNA-helicase-domænet har både RIG-i og MDA5 to N-terminale caspase-rekrutteringsdomæner (kort), der formidler signalering ved at interagere med KORTDOMÆNET for det mitokondrielle membranassocierede protein, Interferon-beta-promotor stimulator 1 (IPS-1), også kendt som mitokondrielt antiviralt signalprotein (MAVS). LGP2 mangler et N-terminal KORTDOMÆNE og er derfor ikke i stand til at interagere med IPS-1/MAVS. Af denne grund antages LGP2 at regulere RIG-i og MDA5-signalering positivt eller negativt snarere end at fungere som en signalreceptor alene.

RIG-i og MDA5 genkender forskellige typer viralt RNA, men bruger almindelige signalveje til at reagere på en række forskellige vira. RIG – i binder fortrinsvis til korte 5 ‘triphosphorylerede dobbeltstrengede RNA-molekyler (<300 bp) eller korte 5′ triphosphorylerede enkeltstrengede RNA, der indeholder nogle dobbeltstrengede regioner. Derudover er RIG-i i stand til at binde til specifikke dobbeltstrengede RNA’ er, der mangler et 5′ phosphat eller indeholder et 5 ‘ monophosphat. I modsætning hertil binder MDA5 internt til længere dobbeltstrengede RNA-molekyler (>1 kb). RNA-binding med RIG-i eller MDA5 efterfølges af den ikke-kovalente eller kovalente binding af ikke-forankrede lysin 63-bundne polyubikitinkæder til receptorerne, hvilket fremmer deres homotetramerisering og stabilisering. For RIG-I er kovalent fastgørelse af de K63-bundne polyubikitinkæder blevet foreslået at involvere E3 allestedsnærværende ligaser, TRIM25 og Riplet. Mindre er kendt om de faktorer, der kræves for tilsætning af polyubikitinkæder til MDA5, men ligesom

RIG-I, tyder forskning på, at denne modifikation er afgørende for korrekt aktivering af nedstrøms signalveje. Efter oligomerisering aktiverer RIG-i og MDA5 IPS-1/MAVS på mitokondriemembranen. Dimerisering af IPS-1/MAVS gør det muligt at forbinde med flere adapterproteiner inklusive TRAF-2, TRAF-6 og TRADD, som rekrutterer TRAF-3 og TRAF-familiemedlemsassocieret NF-kappa B-aktivator (TANK) for at udløse aktiveringen af Tankbindende kinase-1 (TBK1) og i kappa B-kinase epsilon (IKK epsilon). TBK1 og IKK epsilonphosphorylat IRF3 og IRF7, som derefter homodimeriserer og translokerer til kernen for at fremme ekspressionen af type i og type III IFNs. Samtidig rekrutterer IPS-1 / MAVS-TRADD-komplekset FADD og RIP1, hvilket fører til aktivering af IKK alpha, beta og gamma og phosphorylering af i kappa B. denne phosphorylering fremmer den allestedsnærværende proteasomale nedbrydning af i kappa B, hvilket tillader NF-kappa B at translokere til kernen og inducere ekspressionen af dets målgener. Ud over TRAFs og TRADD kan to andre IPS-1/MAVS-interagerende proteiner også være involveret i at lette RIG-i-signalering. IPS-1 / MAVS har vist sig at associere med både Translokase af den ydre membran 70 (TOM70) i mitokondrier og Stimulator af interferongener (STING), et fire transmembranprotein, der lokaliseres til den ydre membran i det endoplasmatiske retikulum. Overekspression og siRNA-nedslagsundersøgelser antyder, at både TOM70 og STING er nødvendige for IRF3-afhængig type i IFN-produktion efter infektion med specifikke RIG-i-aktiverende vira.

for at lære mere, kan du besøge vores RIG-i-lignende receptorer forskningsområde.