Erhöhte Fibrinogenspiegel bei Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, dämpfen die Inaktivierung von Thrombin

Einleitung: Die Thrombinerzeugung (TG) bewertet die hämostatische Kapazität eines Individuums und weist auf das Blutungs- und Thromboserisiko einer Person hin. TG hängt davon abauf das Gleichgewicht zwischen den Pro- und Antikoagulationsprozessen im Gerinnungsplasma. Kürzlich haben wir eine Methode entwickelt, um die wichtigsten Pro- und Antikoagulationsprozesse auf der Basis von TG zu untersuchen, die Thrombindynamikmethode. Es ist bekannt, dass die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) die TG reduziert und dass die Reduktion der TG mit dem international Normalized Ratio (INR) korreliert. In dieser Studie wollen wir untersuchen die Wirkung der VKA-Therapie auf die Dynamik von TG durch Untersuchung der Prothrombinkonversion und Thrombininaktivierung.

Materialien und Methoden: TG wurde in thrombozytenarmem Plasma bei 1 pM Gewebefaktor bei 129 gesunden Probanden und 129 mit VKA behandelten Patienten gemessen. Die Patienten wurden nach dem INR-Wert klassifiziert: INR<2 (n=17), 2<INR<3 (n=55), 3<INR<4 (n= 38) und INR> 4 (n= 19). Die Thrombindynamik wurde aus TG-Kurven und Plasma-Antithrombin (AT) -, α2-Makroglobulin (a2M) – und Fibrinogenspiegeln berechnet. Drei Thrombindynamikparameter wurden bestimmt: die Gesamtmenge der Prothrombinumwandlung (PCtot), die maximale Prothrombinumwandlungsrate (PCmax) und die Thrombinzerfallskapazität (TDC) jeder Plasmaprobe.

Ergebnisse: Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten reduzierte die ETP und die Peakhöhe bei allen INR-Werten signifikant (p <0,001), und die INR korreliert negativ mit der TEP und der Peakhöhe (R2 = 0,47, p <0,001). Die Verzögerungszeit war bei Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe erhöht (3,3 vs. 16,3 min, P<0,001). VKA reduzieren die Prothrombinumwandlung, indem sie sowohl die Gesamtmenge des umgewandelten Prothrombins als auch die maximale Rate der Prothrombinase verringern (Abbildung 1A-C). Überraschenderweise war die Rate der Thrombininaktivierung bei mit VKA behandelten Patienten abgeschwächt, und dieser Effekt war unabhängig von der INR (0,67 vs. 0,58 min-1, p < 0,001, Abbildung 1D).

Wie bereits berichtet, hängt die Thrombinzerfallskapazität hauptsächlich vom Antithrombin- und Fibrinogenspiegel im Plasma ab. Die Plasma-Antithrombinspiegel waren zwischen gesunden Probanden und Patienten unter VKA vergleichbar (Abbildung 2A) und zeigten eine klare positive Korrelation mit der Thrombinzerfallskonstante in der Patientengruppe (R2 = 0,72, p < 0,001, Abbildung 2C). Da sich die Antithrombinspiegel zwischen gesunden Probanden und Patienten nicht unterschieden, konnte der Unterschied in der TDC nicht auf Antithrombin zurückgeführt werden. Im Gegensatz dazu waren die Fibrinogenspiegel bei allen Patienten unabhängig von der INR erhöht (Abbildung 2B) und negativ mit der TDC korreliert (R2 = 0,13, p < 0,001, Abbildung 2D). Daher führten wir In-Silico-Tests durch, um zu untersuchen, ob der Thrombinzerfall bei Patienten durch erhöhte Fibrinogenspiegel abgeschwächt wird, indem die Prothrombinumwandlung so berechnet wurde, als ob die Fibrinogenspiegel physiologisch wären (der durchschnittliche Fibrinogenspiegel in der Gruppe der gesunden Probanden). Abbildung 2E-F zeigt, dass die Thrombinzerfallskapazität bei Patienten im Vergleich zu Kontrollen aufgrund erhöhter Fibrinogenspiegel tatsächlich verringert ist. Wenn in einem In-Silico-Modell der Thrombin-Zerfallskapazität die gemessenen Fibrinogenspiegel durch die durchschnittlichen Fibrinogenspiegel der gesunden Probanden ersetzt werden, normalisiert sich die Thrombin-Zerfallskonstante bei den mit VKA behandelten Patienten wieder (0,67 vs. 0,63 min-1, p = 0,238).

Schlussfolgerung: Die Thrombindynamikanalyse zeigt, dass die Prothrombinkonversion bei mit VKA behandelten Patienten reduziert ist und dass die Thrombininaktivierung signifikant abgeschwächt ist. Wir zeigen, dass der letztere Effekt auf die erhöhten Fibrinogenspiegel zurückzuführen ist, die mit der VKA-Behandlung einhergehen.

Hemker:Diagnostica Stago: Beratung.