Livelli elevati di fibrinogeno nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K attenuano l’inattivazione della trombina

Introduzione: La generazione di trombina (TG) valuta la capacità emostatica di un individuo ed è indicativa del rischio di sanguinamento e trombosi di una persona. La TG dipende dall’equilibrio tra i processi pro – e anticoagulanti nel plasma coagulante. Recentemente, abbiamo sviluppato un metodo per studiare i principali processi pro-e anticoagulanti alla base del TG, chiamato metodo della dinamica della trombina. Il trattamento con antagonista della vitamina K (VKA) è noto per ridurre il TG e che la riduzione del TG è correlata con l’international Normalized ratio (INR). In questo studio, miriamo a indagare l’effetto della terapia VKA sulla dinamica del TG esaminando la conversione della protrombina e l’inattivazione della trombina.

Materiali e metodi: Il TG è stato misurato nel plasma povero di piastrine al fattore tissutale 1 pM in 129 soggetti sani e 129 pazienti trattati con VKA. I pazienti sono stati classificati in base al valore INR: INR<2 (n=17), 2<INR<3 (n=55), 3<INR<4 (n=38) e INR>4 (n=19). La dinamica della trombina è stata calcolata dalle curve TG e dai livelli plasmatici di antitrombina (AT), α2-macroglobulina (a2M) e fibrinogeno. Sono stati determinati tre parametri della dinamica della trombina: la quantità totale di conversione della protrombina (PCtot), la velocità massima di conversione della protrombina (PCmax) e la capacità di decadimento della trombina (PMS) di ciascun campione plasmatico.

Risultati: Il trattamento con antagonisti della vitamina K ha ridotto significativamente l’ETP e l’altezza del picco a tutti i valori INR (p<0,001) e l’INR è correlato negativamente con il TEP e l’altezza del picco (R2=0,47, p<0,001). Il tempo di ritardo è aumentato nei pazienti rispetto ai controlli (3,3 vs. 16,3 min, P<0,001). VKA riduce la conversione della protrombina diminuendo sia la quantità totale di protrombina convertita sia la velocità massima della protrombinasi (figura 1A-C). Sorprendentemente, il tasso di inattivazione della trombina è stato attenuato nei pazienti trattati con VKA e questo effetto è stato indipendente dall’INR (0,67 vs. 0,58 min-1, p<0,001, figura 1D).

Come precedentemente riportato, la capacità di decadimento della trombina dipende principalmente dal livello plasmatico di antitrombina e fibrinogeno. I livelli plasmatici di antitrombina erano comparabili tra soggetti sani e pazienti trattati con VKA (figura 2A) e mostravano una chiara correlazione positiva con la costante di decadimento della trombina nel gruppo di pazienti (R2=0,72, p<0,001, figura 2C). Poiché i livelli di antitrombina non differivano tra soggetti sani e pazienti, la differenza nella PMS non poteva essere attribuita all’antitrombina. Al contrario, i livelli di fibrinogeno sono stati elevati in tutti i pazienti, indipendentemente dall’INR (figura 2B), e sono stati correlati negativamente con il PMS (R2=0,13, p<0,001, figura 2D). Pertanto abbiamo eseguito test in silico per indagare se il decadimento della trombina è attenuato nei pazienti da livelli elevati di fibrinogeno, calcolando la conversione della protrombina come se i livelli di fibrinogeno fossero fisiologici (il livello medio di fibrinogeno trovato nel gruppo di soggetti sani). La figura 2E-F mostra che, in effetti, la capacità di decadimento della trombina nei pazienti è ridotta rispetto ai controlli a causa dell’aumento dei livelli di fibrinogeno. Se in un modello in silico della capacità di decadimento della trombina i livelli di fibrinogeno misurati sono sostituiti dai livelli medi di fibrinogeno del soggetto sano, la costante di decadimento della trombina ritorna alla normalità (0,67 vs. 0,63 min-1, p=0,238) nei pazienti trattati con VKA.

Conclusione: L’analisi della dinamica della trombina mostra che la conversione della protrombina è ridotta nei pazienti trattati con VKA e che l’inattivazione della trombina è significativamente attenuata. Dimostriamo che quest’ultimo effetto può essere attribuito agli elevati livelli di fibrinogeno che accompagnano il trattamento con VKA.

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