Peter Highman (Robert Downey Jr.), ein erfolgreicher Architekt, soll von Atlanta nach Los Angeles fliegen, um bei seiner Frau Sarah (Michelle Monaghan) zu sein, die kurz vor der Geburt steht. Auf dem Weg zum Flughafen hat er eine zufällige Begegnung mit Ethan Tremblay (Zach Galifianakis), der nach Los Angeles geht, um Schauspieler zu werden und plant, die Asche seines kürzlich verstorbenen Vaters im Grand Canyon zu zerstreuen. Als Ethan im Gespräch mit Peter die Wörter „Terrorist“ und „Bombe“ missbraucht, werden beide aus dem Flugzeug eskortiert. Peter, der jetzt auf der Flugverbotsliste steht und seine Brieftasche vermisst, willigt ein, mit Ethan nach Los Angeles zu fahren.
Ethan bleibt stehen, um Marihuana zu kaufen, und Peter entdeckt, dass sie fast kein Geld mehr haben. Da Peter keinen Ausweis hat, bringt er seine Frau dazu, Ethan Geld zu überweisen, entdeckt aber, dass Ethan das Geld auf seinen Künstlernamen anstatt auf seinen legalen Namen überwiesen hat. Als sich der Western Union-Mitarbeiter (Danny McBride) weigert, Ethans „Künstlernamen ID“ zu akzeptieren, kommt es zu einer heftigen Auseinandersetzung.
Nach einer Nacht an einer Raststätte beschließt Peter, Ethan zu verlassen, stellt jedoch fest, dass er vergessen hat, die Asche von Ethans Vater auszuladen, als er ging. Dies veranlasst ihn, mit seinem Gewissen zu ringen, bevor er beschließt, zurückzukehren, und seine Abwesenheit zu decken, indem er sagt, er sei gegangen, um Frühstück zu kaufen. Ethan übernimmt den Fahrerdienst, damit Peter sich nach einer schlaflosen Nacht ausruhen kann, aber er schläft am Steuer ein und stürzt das Auto ab. Peter ruft seinen Freund Darryl (Jamie Foxx) um Hilfe und beschließt, sich von Ethan zu trennen, aber Darryl überredet Peter anders. Sie kommen zu Darryls Haus, um sich auszuruhen. Während ihres Gesprächs entdeckt Ethan Hinweise darauf, dass Sarah untreu gewesen sein könnte, was Peter dazu veranlasst, Sarahs rechtzeitige Schwangerschaft in Frage zu stellen. Darryl wirft beide raus, nachdem er versehentlich etwas von Ethans Vaters Asche getrunken hat, die in einer Kaffeedose aufbewahrt wurden.
Darryl lässt sie seinen Range Rover benutzen, um den Rest der Reise zu machen. Ethan und Peter werden high und beginnen sich zu verbinden, aber Ethan fährt dann fälschlicherweise zur Grenze zwischen Mexiko und den Vereinigten Staaten. Obwohl er Peter versichert, dass er mit der Situation umgehen wird, flieht Ethan und Peter wird wegen Besitzes von Marihuana verhaftet. Die mexikanische Bundespolizei sperrt Peter ein, aber Ethan stiehlt einen Lastwagen und bricht ihn aus, dabei mehrere Autounfälle verursachen.
Peter beschließt, am Grand Canyon für Ethan anzuhalten, der schließlich die Asche seines Vaters zerstreut. Peter gesteht dann, dass er versucht hat, Ethan auf dem Rastplatz zu lassen. Ethan macht ein eigenes Geständnis: Er hatte die ganze Zeit Peters Brieftasche und seinen Ausweis. Peter vergibt ihm scheinbar, greift dann aber Ethan wütend an, wird aber von einem Anruf von Sarah unterbrochen, die gerade in die Wehen gegangen ist. Peter und Ethan reisen nach Kalifornien. Ethan findet eine Waffe im Truck und erschießt versehentlich Peter. Als Peter im Krankenhaus ankommt, in dem Sarah Wehen hat, wird er durch Blutverlust ohnmächtig.
Sarah bringt das Baby sicher zur Welt, und Peter drückt sein Unbehagen darüber aus, dass seine neue Tochter Rosie Highman heißt. Ethan geht, um sich mit einem Hollywood-Agenten zu treffen, während er Peter sagt, er solle ihn anrufen. Am Ende spielt Ethan in einer Episode seiner Lieblingsfernsehsendung Two and a Half Men mit Peter und Sarah, die es mit ihrer Tochter im Bett sehen. Ethan Texte Peter während der Episode, darauf hinweist, dass die beiden Freunde geworden sind.