Peter Highman (Robert Downey Jr.), un architecte à succès, doit rentrer d’Atlanta à Los Angeles pour être avec sa femme Sarah (Michelle Monaghan), qui est sur le point d’accoucher. Sur le chemin de l’aéroport, il a une rencontre fortuite avec Ethan Tremblay (Zach Galifianakis), qui se rend à Los Angeles pour devenir acteur et envisage de disperser les cendres de son père récemment décédé au Grand Canyon. Quand Ethan utilise à mauvais escient les mots « terroriste » et « bombe » en parlant à Peter, ils sont tous deux escortés hors de l’avion. Peter, maintenant sur la liste des personnes interdites de vol et manquant son portefeuille, accepte de conduire avec Ethan à Los Angeles.
Ethan s’arrête pour acheter de la marijuana, et Peter découvre qu’ils sont presque à court d’argent. Comme Peter n’a pas d’identité, il demande à sa femme de transférer de l’argent à Ethan, mais découvre qu’Ethan a fait transférer l’argent à son nom de scène au lieu de son nom légal. Lorsque l’employé de Western Union (Danny McBride) refuse d’accepter la « carte d’identité du nom de scène » d’Ethan, cela conduit à une violente altercation.
Après une nuit à une halte, Peter décide de partir en voiture et d’abandonner Ethan, mais se rend compte qu’il a oublié de décharger les cendres du père d’Ethan lorsqu’il est parti. Cela l’amène à se débattre avec sa conscience, avant de décider de revenir, et de couvrir son absence en disant qu’il était allé acheter le petit déjeuner. Ethan prend le volant pour que Peter puisse se reposer après une nuit blanche, mais il s’endort au volant et plante la voiture. Peter appelle son ami, Darryl (Jamie Foxx), pour obtenir de l’aide et décide de se séparer d’Ethan, mais Darryl persuade Peter du contraire. Ils arrivent chez Darryl pour se reposer. Au cours de leur conversation, Ethan découvre des indices que Sarah a peut-être été infidèle, ce qui pousse Peter à remettre en question la grossesse opportune de Sarah. Darryl les jette tous les deux après avoir bu par erreur des cendres du père d’Ethan, qui étaient stockées dans une boîte à café.
Darryl les laisse utiliser son Range Rover pour faire le reste du voyage. Ethan et Peter se défoncent et commencent à se lier, mais Ethan conduit par erreur à la frontière entre le Mexique et les États–Unis. Malgré l’assurance de Peter qu’il gérera la situation, Ethan s’enfuit et Peter est arrêté pour possession de marijuana. La police fédérale mexicaine enferme Peter, mais Ethan vole un camion et le fait sortir, provoquant plusieurs accidents de voiture dans le processus.
Peter décide de s’arrêter au Grand Canyon pour Ethan, qui disperse enfin les cendres de son père. Peter avoue alors qu’il a essayé de laisser Ethan à l’aire de repos. Ethan fait ses propres aveux: il a eu le portefeuille et l’identité de Peter tout le temps. Peter lui pardonne apparemment mais attaque ensuite Ethan de rage, mais est interrompu par un appel de Sarah, qui vient d’accoucher. Peter et Ethan partent pour la Californie. Ethan trouve une arme dans le camion et il tire accidentellement sur Peter. Arrivé à l’hôpital où Sarah est en travail, Peter s’évanouit de la perte de sang.
Sarah accouche du bébé en toute sécurité, et Peter exprime son malaise à l’idée que sa nouvelle fille s’appelle Rosie Highman. Ethan part rencontrer un agent d’Hollywood tout en disant à Peter de l’appeler. À la fin, Ethan est invité dans un épisode de son programme télévisé préféré, Two and a Half Men avec Peter et Sarah le regardant au lit avec leur fille. Ethan envoie un texto à Peter pendant l’épisode, indiquant que les deux sont devenus amis.