OMIM-Eintrag – # 141200 – HÄMATURIE, GUTARTIGE FAMILIÄRE; BFH

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Bei diesem Eintrag wird ein Zahlenzeichen (#) verwendet, da einige Fälle von gutartiger familiärer Hämaturie (BFH) durch heterozygote Mutation im COL4A3 (120070) – oder COL4A4 (120131) -Gen verursacht werden, die beide dem Chromosom zugeordnet sind 2q36.

Die benigne familiäre Hämaturie ist eine autosomal dominante Erkrankung, die sich als nicht progressive isolierte mikroskopische Hämaturie manifestiert und nicht zu Nierenversagen führt. Es ist pathologisch durch Ausdünnung der glomerulären Basalmembran (GBM) gekennzeichnet und kann aufgrund von Typ-IV-Kollagendefekten der Basalmembran als das mildeste Ende des Spektrums von Nierenerkrankungen angesehen werden. Das schwerste Ende des Spektrums ist das Alport-Syndrom (301050; 203780, 104200), das zu Nierenversagen im Endstadium führt und mit Hörverlust und Augenanomalien einhergehen kann (Übersicht von Lemmink et al. (1996)).

McConville et al. (1966) beschrieben dominante Vererbung der benignen familiären Hämaturie. Ein chemischer Test auf Hämaturie, Papierstreifen, die an einem Ende mit Orthotoluidin imprägniert sind, das in Gegenwart von Hämoglobin zu einer blauen Farbe oxidiert wird, wurde zur Diagnose verwendet. Frühere Berichte haben sich auch auf diesen Zustand bezogen (z. B. Livaditis und Ericsson, 1962; Ayoub und Vernier, 1965).

Lemmink et al. (1996) berichtete über eine große Familie mit BFH über 3 Generationen. Der Indexpatient, ein Mitglied der dritten Generation, zeigte im Alter von 5 Jahren eine Hämaturie. Es wurde festgestellt, dass er eine heterozygote Mutation im COL4A4-Gen trägt (120131.0003). Die Familienanamnese war negativ für Nierenversagen und Taubheit. Die Elektronenmikroskopie einer Nierenbiopsie des Probanden zeigte Regionen mit für das Alport-Syndrom typischen Fehlbildungen des GBM und Regionen, die dünn waren. Mikroskopische Hämaturie war bei vielen Verwandten vorhanden, einschließlich des 75-jährigen Großvaters väterlicherseits, der eine normale Serumkreatininkonzentration aufwies, was auf eine normale Nierenfunktion hinweist. Die Familie wurde durch die Tatsache erschwert, dass die Mutter des Indexfalls ebenso wie viele ihrer Verwandten eine mikroskopische Hämaturie hatte, obwohl sie keine identifizierbare Mutation aufwies. Der Indexpatient, der zum Zeitpunkt des Berichts 16 Jahre alt war, hatte eine Proteinurie entwickelt und möglicherweise eine COL4A4-Genmutation von beiden Elternteilen geerbt. Lemmink et al. (1996) spekulierten, dass das Vorhandensein von 2 Mutationen für die schweren histologischen Veränderungen im GBM im Probanden verantwortlich sein könnte.

Badenas et al. (2002) berichteten über 6 unabhängige spanische Familien mit autosomal dominanter benigner familiärer Hämaturie. Alle hatten anhaltende oder wiederkehrende mikroskopische Hämaturie, die nicht mit anderen Anomalien wie Nierenversagen oder Taubheit assoziiert war. Mindestens 1 Mitglied jeder Familie hatte sich einer Nierenbiopsie mit ultrastruktureller Untersuchung unterzogen, die eine dünne glomeruläre Basalmembran zeigte. Keiner entwickelte Proteinurie.

Rogers et al. (1973) zeigten eine dünne glomeruläre kapillare Basalmembran bei betroffenen Personen mit gutartiger familiärer Hämaturie.

Yoshikawa et al. (1982) berichteten über die pathologischen Befunde von 38 Patienten mit familiärer Hämaturie, einschließlich solcher mit Alport-Syndrom. Die häufigste Anomalie in der Elektronenmikroskopie, die in 27 von 31 Biopsien gefunden wurde, war die komplexe Replikation der Lamina densa der kapillaren Basalmembran, um ein Korbgeflecht zu bilden. Diese Veränderungen konnten bei Kindern unter 5 Jahren beobachtet werden. Bei neurosensorischer Taubheit oder schwerer Proteinurie verlief der Patient im Allgemeinen progressiv und fiel in das Spektrum des Alport-Syndroms. Im Gegensatz dazu zeigten Patienten aus Familien ohne Taubheit, schwere Proteinurie oder chronisches Nierenversagen einen nicht progressiven Verlauf, der mit einer gutartigen familiären Hämaturie übereinstimmte. Ihre Biopsien zeigten wenig oder keine glomerulären Veränderungen außer Dämpfung der Lamina densa auf Elektronenmikroskopie.

Piel et al. (1982) überprüften die elektronenmikroskopischen Nierenbiopsiebefunde bei 57 Kindern mit persistierender Hämaturie, darunter 20 mit familiärer Nephritis, 20 mit familiärer Hämaturie und 17 mit sporadischer Hämaturie. Alle hatten entweder eine Dämpfung der glomerulären Basalmembran mit oder ohne zusätzliche Laminierung der Basalmembran. Bei der Nachuntersuchung entwickelte sich bei 5 Kindern eine Nierenerkrankung im Endstadium, und nur 2 von 28 hatten keine Hämaturie mehr. Piel et al. (1982) kam zu dem Schluss, dass familiäre Nephritis und familiäre ‚benigne‘ Hämaturie eine Störung sein können, oder zumindest ‚ein Spektrum von vererbten Anomalien oder Anomalien bei der Bildung der glomerulären kapillaren Basalmembran‘ mit variablem Schweregrad.

Dische et al. (1985) beschrieben 12 Patienten mit Thin-Basalmembran-Nephropathie, von denen 3 eine progressive Nierenerkrankung hatten, mit Nierenversagen im Endstadium in 1. Weitere Untersuchungen dieser Patienten wären erforderlich, um festzustellen, ob die Störung tatsächlich gutartig war.

Yoshikawa et al. (1988) untersuchten 50 Kinder mit gutartiger familiärer Hämaturie aus 43 Familien; Alle hatten einen nicht progressiven Verlauf und keiner hatte Taubheit, schwere Proteinurie oder chronisches Nierenversagen. Obwohl die benigne familiäre Hämaturie wahrscheinlich heterogen ist, wurde eine weit verbreitete Ausdünnung der glomerulären Basalmembran (GBM) als mit der Hämaturie verbunden angesehen. Yoshikawa et al. (1988) fanden bei 19 Patienten eine weit verbreitete Dämpfung des GBM, bei 22 Patienten eine fokale Dämpfung und bei 9 Patienten eine normale GBM.

Tiebosch et al. (1989), die den Zustand als ‚Thin-Basal-Membran-Nephropathie‘ bezeichneten, führten eine Nierenbiopsie bei 80 normotensiven Erwachsenen ohne Azotämie durch, von denen jedoch 26 rezidivierende makroskopische Hämaturie und 54 persistierende mikroskopische Hämaturie aufwiesen (n = 54). Bei 42 Patienten war das Nierengewebe bei lichtmikroskopischer Untersuchung normal. Die Elektronenmikroskopie zeigte bei 18 Patienten eine Nephropathie mit dünner Basalmembran; Alle bis auf 1 dieser 18 Patienten hatten eine mikroskopische Hämaturie, die während der Nachbeobachtung über eine mittlere Dauer von 50 Monaten anhielt. So hatten 17 von 54 Patienten mit mikroskopischer Hämaturie (31%) eine Nephropathie mit dünner Basalmembran. Tiebosch et al. (1989) stellte fest, dass die Dünn-Basalmembran-Nephropathie bei Patienten mit persistierender mikroskopischer Hämaturie etwa die gleiche Inzidenz wie die idiopathische IgA-Nephropathie (161950) aufweist. Obwohl sie die ‚häufig familiäre‘ Natur der Störung kommentierten, wurden keine Familiendaten vorgelegt.

Lemmink et al. (1996) zeigten die Verknüpfung von BFH mit den Genen COL4A3 und COL4A4 auf Chromosom 2q35-q37.

Bei betroffenen Mitgliedern einer großen Familie, die BFH trennen, Lemmink et al. (1996) identifizierte eine heterozygote Mutation im COL4A4-Gen (G897E; 120131.0003).

Bei betroffenen Mitgliedern von 6 (60%) von 10 nicht verwandten spanischen Familien mit gutartiger familiärer Hämaturie, Badenas et al. (2002) identifizierten 2 verschiedene heterozygote Mutationen im COL4A3-Gen: G1015E (120070.0007) und G985V (120070.0008) und 4 verschiedene heterozygote Mutationen im COL4A4-Gen (siehe z. B. 120131.0007 und 120131.0008).