OMIM-Eintrag – # 145600 – MALIGNE HYPERTHERMIE, ANFÄLLIGKEIT FÜR, 1; MHS1

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Bei diesem Eintrag wird ein Zahlenzeichen (#) verwendet, da eine Form der malignen Hyperthermie (MHS1) durch heterozygote Mutation im Ryanodin-Rezeptor-Gen (RYR1; 180901) auf Chromosom 19q13 verursacht wird.

Die maligne Hyperthermie-Anfälligkeit (MHS), eine Skelettmuskelstörung, die am häufigsten autosomal dominant vererbt wird, ist eine der Haupttodesursachen aufgrund von Anästhesie. Bei anfälligen Menschen wird eine maligne Hyperthermie-Episode durch Exposition gegenüber häufig verwendeten flüchtigen Anästhetika wie Halothan oder depolarisierenden Muskelrelaxantien wie Succinylcholin ausgelöst. Eine fulminante MH-Krise ist durch eine beliebige Kombination von Hyperthermie, Skelettmuskelsteifheit, Tachykardie oder Arrhythmie, respiratorischer und metabolischer Azidose sowie Rhabdomyolyse gekennzeichnet. Abgesehen von dieser Anfälligkeit für Auslöser sind MHS-Patienten klinisch nicht von der Allgemeinbevölkerung zu unterscheiden (Zusammenfassung von Monnier et al., 1997).

Genetische Heterogenität der Anfälligkeit für maligne Hyperthermie

Andere MHS-Loci umfassen MHS2 (154275) auf Chromosom 17q; MHS3 (154276) auf Chromosom 7q; MHS4 (600467) auf Chromosom 3q; MHS5 (601887), verursacht durch Mutation im CACNA1S-Gen (114208) auf chromosom 1q32; und MHS6 (601888) auf Chromosom 5p.

Denborough et al. (1962) beobachteten eine Familie, in der 11 von 38 Personen, die eine Vollnarkose hatten, eine explosive Hyperthermie entwickelten und starben. Das 11 enthalten Vater-Tochter, Mutter-Sohn, und Mutter-Tochter-Kombinationen. Denborough et al. (1970, 1970) fanden heraus, dass eine maligne Hyperpyrexie häufig mit einer Hypertonizität der freiwilligen Muskeln und einer Erhöhung der Serumkreatinphosphokinase (CPK), des Phosphats und des Kaliums assoziiert war, was auf eine schwere Muskelschädigung hinweist. Es trat auch eine schwere Laktatazidose auf. Die Autoren schlugen vor, dass ‚undichte‘ Zellmembranen beteiligt waren. Bei einem Patienten, der eine maligne Pyrexie überlebt hatte, und bei seinem Vater, seiner Tante väterlicherseits und seiner Schwester wurden hohe CPK-Spiegel gefunden. Zwei der Verwandten zeigten eine leichte Myopathie, die hauptsächlich die Beine betraf. In: Wilson et al. (1967) stellten fest, dass dieser Zustand eine pharmakogenetische Störung ist, und schlugen vor, dass die ‚Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung‘ der Defekt ist.

Bei Patienten mit maligner Hyperpyrexie haben King et al. (1972) fanden erhöhte Serum-CPK-Spiegel und klinische Befunde einer dominant vererbten Myopathie. König et al. (1972) bezeichneten den Zustand als ‚Evans-Myopathie‘, wie Denboroughs ursprüngliche Familie mit mindestens 57 Betroffenen hieß. König et al. (1972) fand Hyperpyrexie in einem Fall der dominanten Form von Myotonia congenita (160800).

In einem Review gaben Nelson und Flewellen (1983) an, dass die Hälfte der Patienten, die das Syndrom entwickeln, eine vorherige Anästhesie ohne erkannte maligne Hyperthermie hatten.

Hopkins et al. (1991) schlugen vor, dass Hitzschlag eine Manifestation der malignen Hyperthermie ist. Sie testeten 2 Männer im Militärdienst, die Episoden von Hitzschlag hatten, und ihre unmittelbaren Familienmitglieder auf Anfälligkeit für maligne Hyperthermie durch In-vitro-Kontrakturtests (IVCT) an Skelettmuskelproben. Muskeln von beiden Index-Probanden hatten eine normale Reaktion auf Koffein, aber eine abnormale Reaktion auf Halothan. Muskel vom Vater von 1 Patient hatte eine abnormale Reaktion auf Halothan, und der vom Vater des zweiten Patienten hatte eine abnormale Reaktion auf Ryanodin.

Schwere Rhabdomyolyse ist ein wichtiges klinisches Merkmal der anästhetisch induzierten malignen Hyperthermie. Mehrere nichtanästhetische Auslöser der Rhabdomyolyse wurden bei anfälligen Personen beschrieben: schwere körperliche Betätigung unter heißen Bedingungen, Neuroleptika, Alkohol und Infektionen. Denborough et al. (1994) berichteten über einen Patienten, der nach einer Virusinfektion eine schwere Rhabdomyolyse entwickelte, der sich anschließend als anfällig für maligne Hyperthermie erwies und dessen Vater und Großvater nach Virusinfektionen an Rhabdomyolyse gestorben zu sein schienen. Der Vater des Probanden war ein gesunder 32-jähriger Mann, als er 1989 eine grippeähnliche Krankheit entwickelte. Er entwickelte Hinweise auf Rhabdomyolyse mit akutem Nierenversagen, das eine Dialyse erforderte, und starke Schwellung beider Kälber, Das war sehr schmerzhaft und mit ischämischen Veränderungen verbunden. Serumkreatin war erhöht. Trotz Fasziotomien der Waden und Oberschenkel starb er 72 Stunden nach der Aufnahme ins Krankenhaus. Ein 4-facher Anstieg des Antikörpertiters gegen das Influenza-B-Virus wurde nachgewiesen. Der damals 13-jährige Proband entwickelte 2 Tage nach Beginn der Krankheit seines Vaters ähnliche Symptome einer Viruserkrankung, die mit schmerzenden Waden einherging. Er zeigte eine deutlich erhöhte Kreatinkinase, erholte sich jedoch innerhalb von 2 Tagen schnell. Seine Kreatinkinase blieb beharrlich erhöht und seine einzige Schwester hatte auch eine erhöhte Serum-Kreatinkinase. Der Großvater väterlicherseits des Probanden, der zuvor gesund gewesen war, starb im Alter von 33 Jahren an Nierenversagen nach einer ähnlichen grippeähnlichen Erkrankung. Obwohl in der Familienanamnese keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf die Anästhesie auftraten, zeigten In-vitro-Muskeltests, die an dem Probanden im Alter von 17 Jahren durchgeführt wurden, dass er anfällig für MH war. Muskelkontrakturen traten sowohl bei Halothan als auch bei Koffein auf.

Denborough et al. (1982) fanden bei 5 von 15 Eltern, deren Kinder an einem plötzlichen Kindstod (SIDS) gestorben waren, eine Anfälligkeit für maligne Hyperpyrexie und begleitende Muskelanomalien. Ein 28-jähriger Mann, dessen Sohn im Alter von 16 Monaten an SIDS gestorben war, hatte im Alter von 19 Jahren nach einer Blinddarmoperation 3 Herzstillstände und seine Mutter nach einer Hysterektomie eine schwere Hyperpyrexie. Ein 26-jähriger Mann, dessen Tochter im Alter von 4 Monaten an SIDS starb, hatte eine Schwester im Alter von 12 Jahren mit einer schweren Myopathie, die die Beine seit der Geburt betraf und als Arthrogryposis multiplex diagnostiziert wurde. Eine Frau im Alter von 27 Jahren, deren Sohn im Alter von 10 Wochen an SIDS starb, hatte einen Großvater, der im Alter von 55 Jahren während der Anästhesie wegen arterieller Transplantation an seinem Bein fast gestorben wäre. Denborough et al. (1982) zitierte Berichte, die darauf hindeuten, dass viele Babys, die an SIDS sterben, eine hohe Körpertemperatur haben und pathologische Veränderungen im Darm zeigen, die denen eines Hitzschlags ähneln. Gericke (1991) schlug vor, dass Hyperthermie- und Hitzeschockproteine teratogene Wirkungen auf Kollagen während des fetalen Lebens haben können.

Deufel et al. (1992) berichteten über einen Patienten mit chronischer Myopathie, der im Alter von 2 Jahren begann und durch ausgeprägte Muskelschwäche, erhöhte Serumkreatinkinase und eine deutliche Vergrößerung und Zunahme der Muskelmitochondrien bei der Biopsie gekennzeichnet war. Die IVCT zeigte einen besonders schweren MHS-Zustand. Beide Eltern hatten MHS, was darauf hindeutet, dass das Kind für die Störung homozygot war. Die Ergebnisse deuten auf einen Zusammenhang zwischen MHS und Myopathie hin.

Eng et al. (1978) beobachtete maligne Hyperthermie bei einem Kind mit autosomal dominanter zentraler Kernmuskelerkrankung (CCD; 117000). Islander et al. (1995) präsentierte die Ergebnisse der IVCT an Familienmitgliedern eines Mädchens mit CCD. Obwohl keines der anderen Familienmitglieder eine Myopathie hatte, weder klinisch noch durch Biopsie, 6 Verwandte in früheren Generationen hatten entweder positive oder zweideutige In-vitro-Kontrakturtests in einem Muster, das mit der autosomal dominanten Übertragung von MHS übereinstimmt. Islander et al. (1995) schlugen vor, dass gesunde Mitglieder von Familien mit einem Probanden mit CCD gefährdet sein könnten, anfällig für maligne Hyperthermie zu sein, obwohl sie selbst keine zentrale Kernmyopathie haben. Sie schlugen auch vor, dass CCD und Anfälligkeit für maligne Hyperthermie pleiotrope Effekte desselben Gens sein könnten.

Fagerlund et al. (1996) beschrieben eine Verwandtschaft, bei der bei einem 2-jährigen Mädchen eine schwere Form der Zentralnervenkrankheit festgestellt wurde. Obwohl sie wegen ihres jungen Alters nicht mit einem diagnostischen IVCT untersucht wurde, wurden andere Mitglieder ihrer Familie untersucht. MHS wurde diagnostiziert, wenn sowohl der Test mit Halothan als auch der Test mit Koffein pathologisch waren, und maligne Hyperthermie zweideutig (MHE), wenn nur einer der Tests pathologisch war. Der Vater und die Großmutter väterlicherseits des Probanden wurden als MHE bezeichnet, während ein Bruder und eine Schwester der Großmutter als MHS bezeichnet wurden. Überraschenderweise deckten DNA-Studien, die an verfügbaren Familienmitgliedern durchgeführt wurden, eine Rekombination zwischen dem MHS-Locus und den RYR1-Markern auf, und keine von 5 spezifischen RYR1-Genmutationen konnte in der Familie identifiziert werden. Fagerlund et al. (1996) kam zu dem Schluss, dass aufgrund der bekannten Heterogenität von MHS und der möglichen Heterogenität von CCD 2 unabhängige Störungen in der Familie auftreten können.

Tobin et al. (2001) berichtete über den Fall eines 12-jährigen Jungen, der nach Vollnarkose für einen gebrochenen Arm eine maligne Hyperthermie hatte. Acht Monate später präsentierte sich der Junge nach einem Fußballspiel mit stressinduzierter Hyperpyrexie, einschließlich Diaphorese, Muskelschwäche und -steifheit, Anfallsaktivität, Atemstillstand, Kammerflimmern und Azidose. Die postmortale Untersuchung war unauffällig, aber eine Mutation im RYR1-Gen (180901.0004) wurde identifiziert. Der Vater des Patienten trug auch die Mutation.

Manning et al. (1998) berichtete 2 Familien mit MHS. Der Proband in der ersten Familie hatte im Alter von 12 Jahren während einer Augenoperation eine MH-Krise. Zehn Minuten nach Beginn der Anästhesie mit Halothan und Succinylcholin stieg die Körpertemperatur auf 37,4 Grad C, begleitet von Myoglobinurie, Masseterspasmus und ventrikulärer Arrhythmie. Der maximale Kaliumspiegel betrug 4,8 mEq / l, und sein maximaler Kreatinkinasespiegel stieg dramatisch an. Der Patient überlebte ohne Folgen, obwohl keine Dantrolentherapie verabreicht wurde. Der Proband in der zweiten Familie hatte eine MH-Krise mit Halothan und Succinylcholin, als er sich im Alter von 27 Jahren zum ersten Mal einer orthopädischen Operation unterzog. Die während der Krise gemessene Höchsttemperatur betrug 39.2 grad C. Die Dauer der Anästhesie vor der Entwicklung der MH-Krise betrug 90 Minuten. Andere Merkmale der Krise waren Masseterspasmus, unangemessene Tachypnoe und Sinustachykardie. Die maximale Herzfrequenz wurde bei 150 Schlägen pro Minute gemessen und der maximale CK-Spiegel betrug mehr als 2.500 U / l. Beide Patienten hatten eine Mutation im RYR1-Gen (180901.0010).

Sambuughin et al. (2001) berichtete über 2 unabhängige Familien mit MHS. Der Proband von 1 Familie entwickelte lebensbedrohliche Anzeichen von MH, als sie im Alter von 9 Jahren wegen Tonsillektomie anästhesiert wurde. Die Anästhesie wurde mit Thiopental-Natrium induziert und mit Halothan aufrechterhalten. Bei der Injektion von Succinylcholin zur Erleichterung der Intubation der Luftröhre entwickelte die Patientin eine globale Skelettmuskelsteifigkeit, und ihr Mund konnte nicht geöffnet werden. Zwei Brüder hatten positive In-vitro-Kontrakturtests, ebenso wie der Patient. Die Probandinin der zweiten Familie entwickelte Anzeichen von MH, als sie im Alter von 15 Jahren wegen einer Genioplastik mit Oberkiefer-Unterkiefer-Augmentation anästhesiert wurde. Die Anästhesie wurde mit Propofol und Fentanyl induziert, und die nasotracheale Intubation wurde nach topischer Anwendung von Lidocain durchgeführt; Die Anästhesie wurde mit Isofluran aufrechterhalten. Anzeichen von MH entwickelten sich zwischen 1 und 2 Stunden nach Einleitung der Anästhesie. Anschließend zeigten die Probanden und ihre Schwester eindeutig MH-positive In-vitro-Kontrakturreaktionen auf Koffein und Halothan. Betroffene Mitglieder beider Familien hatten die gleiche 3-bp-Deletion im RYR1-Gen (180901.0017).

Guis et al. (2004) berichteten über eine große Familie, in der 17 Patienten mit MHS durch IVCT diagnostiziert wurden. Die Störung wurde autosomal-dominant vererbt. Die Muskelbiopsie zeigte bei 16 der 17 Patienten (95%) ein unerwartetes Vorhandensein von Multiminikoren. Multiminicore-Läsionen wurden sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ-2-Fasertypen beobachtet. Es wurden keine zentralen Kerne identifiziert. Die genetische Analyse ergab eine zusammengesetzte Heterozygotie für 2 Missense-Mutationen im RYR1-Gen (180901.0023 und 180901.0024), die mit dem Krankheitsphänotyp segregierten. Nur 2 der 17 Patienten hatten eine klinische Muskelbeteiligung. In: Guis et al. (2004) betonte, dass sich der Phänotyp in dieser Familie auffallend von jedem gemeldeten Phänotyp unterschied, was einen signifikanten Zusammenhang zwischen MHS und Multiminicore-Myopathie zeigte.

Sambuughin et al. (2009) fanden heraus, dass 3 von 6 afroamerikanischen Männern mit Belastungs-Rhabdomyolyse mutmaßliche Mutationen im RYR1-Gen aufwiesen. Belastungs-Rhabdomyolyse wurde definiert als akute Muskelnekrose mit Myalgien, geschwollenen Muskeln, erhöhter Serum-Kreatinkinase und Myoglobinurie nach anstrengender körperlicher Betätigung. Bei allen 6 Patienten wurde nach dem Koffein- und Halothan-Kontrakturtest bei der Skelettmuskelbiopsie MHS diagnostiziert. Nur 1 der Patienten hatte eine klinische Episode einer malignen Hyperthermie während der Anästhesie, aber er trug keine pathogene RYR1-Mutation. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass es eine Beziehung zwischen Belastungs-Rhabdomyolyse und MHS geben kann, und Sambuughin et al. (2009) schlugen vor, dass einige Patienten mit ungeklärter Belastungs-Rhabdomyolyse eine Mutation im RYR1-Gen aufweisen könnten.

King-Syndrom

König et al. (1972) berichteten über eine Gruppe von Patienten mit Myopathie und maligner Hyperpyrexie, die auch körperliche Anomalien aufwiesen, einschließlich Kleinwüchsigkeit, Kryptorchismus, Pectus carinatum, Lendenlordose, Brustkyphose und ungewöhnlichen Fazies. Sie stellten fest, dass diese Form der MH, King-Syndrom genannt, wahrscheinlich während der Korrekturoperation zur Kenntnis kommen würde. King und Denborough (1973) beschrieben 4 nicht verwandte Jungen mit einer langsam fortschreitenden Myopathie sowie Ptosis, Kleinwüchsigkeit, tiefstehenden Ohren, Malarhypoplasie, Skelettdeformitäten und Kryptorchismus. Alle waren nach Episoden maligner Hyperthermie identifiziert worden, bei denen 3 der Jungen starben. Intelligenz war in allen 4 normal.

Isaacs und Barlow (1973) berichteten über eine Familie mit dominanter Vererbung von maligner Hyperpyrexie und dysmorphen Merkmalen, zu denen Skoliose, Ptosis, Strabismus, Dislokation von Schultern und Patella, Pes cavus, Pectus-Deformität, unterdurchschnittlicher IQ und erhöhte Kreatinkinase gehörten.

Pinsky (1972) und Kaplan et al. (1977) stellte fest, dass die dysmorphen Merkmale von Personen mit King-Syndrom und maligner Hyperpyrexie denen ähnelten, die beim Noonan-Syndrom beobachtet wurden (163950).

McPherson und Taylor (1981) berichteten über einen Fall des King-Syndroms bei einem Mädchen und stellten fest, dass alle früheren Fälle bei Männern aufgetreten waren. Saul et al. (1984) berichtete von einer betroffenen Frau. Steenson und Torkelson (1987) berichteten über einen Fall des King-Syndroms, bei dem es keinen Pectus carinatum oder Kryptorchismus gab; Der Patient hatte eine geistige Behinderung.

Isaacs und Badenhorst (1992) beschrieben das, was sie als King-Denborough-Syndrom bezeichneten, bei einem weißen männlichen Teenager, der von Geburt an niedrige Ohren, einen hoch gewölbten Gaumen, Hoden ohne Hoden und bilateralen Pes cavus hatte. Berichten zufolge hatte der Patient in der unmittelbaren postoperativen Phase nach der Operation für Hodenhochstand und Pes cavus unerklärliches hohes Fieber. Während der Tonsillektomie im Alter von 14 Jahren hatte der Patient eine hyperthermische Krise. Die damalige körperliche Untersuchung zeigte eine Pectus-Deformität, Kyphoskliose, abfallende Palpebralfissuren, eine lange Oberlippe, eine hervorstehende Nase und einen verminderten IQ. Die Serumkreatinkinase war erhöht, und die Muskelbiopsie zeigte eine Variation der Fasergröße und einiger de- und regenerierender Fasern. Muskelspannungsstudien bestätigten eine erhöhte Anfälligkeit für maligne Hyperthermie. Die Mutter des Patienten hatte auch eine erhöhte Serum-Kreatinkinase, hochgewölbte Füße und einen positiven Muskelspannungstest.

Chitayat et al. (1992) beschrieben einen Einzelfall bei einem 9-jährigen Jungen, der zusätzlich zu den üblichen Merkmalen des King-Syndroms eine Erweiterung der Herzventrikel, der Aorta und der Lungenarterie aufwies. Obwohl angenommen wurde, dass er eine angeborene Myopathie hatte und während der Anästhesie einen vorübergehenden Anstieg der Kreatinkinase-Spiegel aufwies, trat keine maligne Hyperthermie auf. In: Chitayat et al. (1992) kam zu dem Schluss, dass die Manifestationen des King-Syndroms aus verschiedenen angeborenen Myopathien resultieren können und dass in allen Fällen wahrscheinlich ein erhöhtes Risiko für maligne Hyperthermie besteht.

Graham et al. (1998) überprüften die Fälle von 14 zuvor gemeldeten Patienten und beschrieben eine neue Patientin, ein 7-jähriges Mädchen, mit dem King-Syndrom und den einzigartigen Befunden einer Zwerchfelleventration, eines angebundenen Rückenmarks und eines schweren Mangels an Typ-2-Skelettmuskelfasern. Sie schlugen vor, dass das King-Syndrom einen Phänotyp darstellt, der mehreren verschiedenen langsam fortschreitenden angeborenen Myopathien gemeinsam ist. Graham et al. (1998) kommentierten, dass, obwohl es erhebliche Überschneidungen mit dem Noonan-Syndrom gibt, kein King-Syndrom-Patient mit der Noonan-Kombination von Hypertelorismus, epikanthischen Falten, Lymphödemen, Blutungsdiathesen und charakteristischen Herzfehlern berichtet wurde.

D’Arcy et al. (2008) berichtete über eine 27-jährige Frau mit King-Denborough-Syndrom und Anfälligkeit für maligne Hyperthermie. Sie wurde nach einer Schwangerschaft geboren, die durch verminderte fetale Bewegungen und Verschlusspräsentation kompliziert war. Bei der Geburt, Es wurde festgestellt, dass sie Hypotonie hatte, Ptosis, hoch gewölbter Gaumen, prominentes Philtrum, und Skaphozephalie. Der Vater und der Großvater väterlicherseits hatten eine angeborene Ptosis, aber keine anderen Anzeichen einer neuromuskulären Erkrankung. Sie wurde im Alter von 2 und 9 Jahren ohne Komplikationen wegen Ptosis operiert. Die Schwäche der Gesichts- und proximalen Extremitäten wurde mit zunehmendem Alter deutlicher, und sie entwickelte Kyphoskoliose, myopathische Fazies mit flachem Mittelgesicht, prominente Columella, und schwimmhäutiger Hals. Ein EMG war myopathisch und die Serum-Kreatinkinase war erhöht. Im Alter von 15 Jahren entwickelte sie Hyperthermie während der Operation zur Skoliose-Reparatur, und nachfolgende Muskeltests bestätigten die Anfälligkeit für maligne Hyperthermie. Die genetische Analyse identifizierte eine heterozygote Mutation im RYR1-Gen (K33E; 180901.0038), was darauf hindeutet, dass RYR1-Mutationen einen gewissen Anteil der Patienten mit diesem Syndrom ausmachen.

Kalow (1970) berichtete über eine stark betroffene Verwandtschaft, die autosomal dominante Vererbung von maligner Hyperpyrexie zeigte, und verwies auf 11 andere Fälle familiären Auftretens. Er stellte fest, dass Muskelsteifheit ein Merkmal des Syndroms ist.

McPherson und Taylor (1982) berichteten über 12 Wisconsin-Familien, die MHS trennten, von denen einige in einem dominanten Stammbaummuster stark betroffen waren.

Ellis et al. (1978) und Nelson und Flewellen (1983) kamen zu dem Schluss, dass die maligne Hyperthermie eine multifaktorielle Vererbung aufweist.

Denborough (1977) entwickelte einen In-vitro-Kontrakturtest (IVCT) für maligne Hyperpyrexie unter Verwendung eines kleinen Skelettmuskelsegments von Patienten. Koffein, Halothan, Succinylcholin und erhöhtes Kalium induzierten übertriebene Kontraktionen. Ein Dilantin-ähnliches Medikament hemmte die Halothan-Reaktion und das basale Zucken in vitro und könnte vermutlich in vivo prophylaktischen Wert haben. Denborough (1977) stellte fest, dass hohe CPK und Muskelschwund bei der Identifizierung subklinisch betroffener Personen nützlich waren.

Ball und Johnson (1993) schlugen vor, dass nur etwa 50% der Familien mit maligner Hyperthermie eine Mutation des Skelettmuskel-RYR1-Gens auf 19q13.1-q13.2 aufweisen. Daher können präsymptomatische Tests auf der Grundlage von DNA-Markern nur einer begrenzten Anzahl von Familien angeboten werden, bei denen die Verknüpfung mit Markern aus dieser Region eindeutig gezeigt wurde.

Hogan (1997) wies darauf hin, dass die Normothermie die Diagnose einer malignen Hyperthermie nicht ausschließt. Hyperthermie kann ein spätes Zeichen sein, wie in dem von Monnier et al. (1997).

Anetseder et al. (2002) schlugen einen minimalinvasiven Test auf Anfälligkeit für maligne Hyperthermie als Ersatz für den Kontrakturtest vor, der eine offene Muskelbiopsieprobe erfordert. Sie postulierten, dass die intramuskuläre Injektion von Koffein den lokalen Kohlendioxiddruck bei Personen erhöht, die anfällig für Hyperthermie sind, jedoch nicht bei Personen, die nicht empfänglich sind, oder bei gesunden Personen. Sie maßen den Kohlendioxiddruck im M. rectus femoris während der lokalen Stimulation mit Koffeininjektionen bei 12 Patienten, die anfällig für maligne Hyperthermie waren, bei 8 nicht wahrnehmbaren Personen und bei 7 gesunden Kontrollen. Es wurde eine saubere Trennung der Kohlendioxiddruckwerte zwischen empfindlichen und nicht wahrnehmbaren Personen beobachtet.

Monnier et al. (2005) berichteten über die Ergebnisse von Korrelationsstudien, die mit molekularen, pharmakologischen, histologischen und funktionellen Daten aus 129 IVCT-bestätigten MHS-Familien und 46 potenziellen MHS-Familien durchgeführt wurden. Umfangreiche molekulare Analysen identifizierten eine Variante in 60% der MHS-Familien mit positiven IVCT-Tests. Mit Hilfe der Funktionsanalyse, Monnier et al. (2005) wiesen eine ursächliche Rolle für 7 RYR1-Mutationen zu, die sie vorschlugen, dem Gremium der MHS-Mutationen hinzuzufügen, die für Gentests verwendet wurden. IVCT-Tests bei 196 genetisch bestätigten MHS-Patienten ergaben eine Sensitivität von 99,5%. IVCT-positive / mutationsnegative Diagnosen wurden bei 3,1% der 160 getesteten Patienten festgestellt, die die Familienmutation nicht trugen, obwohl die Autoren die Möglichkeit eines zweiten MHS-Merkmals in solchen Familien vorschlugen.

Nelson und Flewellen (1983) stellten fest, dass Dantrolennatrium das primäre spezifische Therapeutikum für maligne Hyperthermie ist. ‚Dantrium‘ kann intravenös verabreicht werden. Die orale Verabreichung von Dantrolen wurde von der FDA zur prophylaktischen oralen Verabreichung vor der Operation zugelassen. Dantrolen wird bei chronischer Spastik eingesetzt und seine Wirksamkeit bei maligner Hyperthermie scheint mit seiner Wirkung auf den Skelettmuskel in Zusammenhang zu stehen, wo es die Erregungs-Kontraktions-Kopplung assoziiert, wahrscheinlich durch Störung der Freisetzung von Ca (2 +) aus dem sarkoplasmatischen Retikulum.

Schmitt et al. (1974) berichtete über eine Familie, in der 2 Kinder an maligner Hyperpyrexie gestorben waren. Skelettmuskelbiopsie vom Vater und Bruder des Propositi zeigte eine Abnahme der Muskeladenylatkinase (AK2; 103020). In: Schmitt et al. (1974) schlugen vor, dass sich bei Patienten mit verminderter AK2 aufgrund der Unfähigkeit, ATP zu regenerieren, eine maligne Hyperpyrexie entwickeln kann. In 3 Überlebende der malignen Hyperthermie und in 5 Verwandte von Überlebenden, die einen positiven Koffeinkontrakturtest zeigten, Cerri et al. (1981) fanden keinen Mangel an Muskeladenylatcyclase. Im Gegensatz dazu haben Willner et al. (1981) fanden heraus, dass die Aktivität der Adenylatcyclase und der Gehalt an cyclischem AMP im Skelettmuskel von Patienten mit maligner Hyperthermie abnormal hoch war. Sie schlugen vor, dass eine sekundäre Modifikation der Proteinphosphorylierung die beobachteten Anomalien der Phosphorylaseaktivierung und der sarkoplasmatischen Retikulumsfunktion bei der Störung erklären könnte.

Unter Hinweis darauf, dass MHS im Schwein (siehe TIERMODELL) mit Glucosephosphat-Isomerase (GPI; 172400) verknüpft ist, die zu einer in Wirbeltieren konservierten Verknüpfungsgruppe gehört, McCarthy et al. (1989, 1990) untersuchten das menschliche Chromosom 19, das das GPI-Gen trägt, in mehreren Familien mit MHS. Sie fanden heraus, dass MHS eng mit CYP2A (122720) verbunden ist (maximale Lod von 5,65 bei Theta = 0) und von APOC2 (608083) und DNA-Marker S9 flankiert wird. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass sowohl menschliches als auch schweines MHS auf Mutationen in homologen Genen zurückzuführen sind.

MacLennan et al. (1990) berichteten über die Verknüpfung mehrerer MHS-Familien mit Chromosom-19-Markern, einschließlich Markern innerhalb des RYR1-Gens (Lod-Score von 4,20) in einem Verknüpfungsabstand von 0,0 cm. Die Autoren folgerten, dass der grundlegende Defekt in MHS im RYR1-Gen liegt. In Anbetracht dessen, dass das RYR1-Gen auf Chromosom 19q abgebildet ist, das mit dem Kandidatengen für maligne Hyperthermie auf Schweinechromosom syntenisch ist 6, MacKenzie et al. (1990) schlugen auch vor, dass das RYR1-Gen die Ursache für menschliches MHS sein könnte.

Genetische Heterogenität

In 3 nicht verwandten Familien mit MHS, Levitt et al. (1991) ausgeschlossene Verknüpfung des MHS-Phänotyps mit Loci auf 19q13.1, was auf genetische Heterogenität hinweist. Fagerlund et al. (1992) untersuchten 8 schwedische MH-Familien in Bezug auf ein BanI RFLP des RYR1-Gens (von ihnen CRC für Calcium Release Channel des sarkoplasmatischen Retikulums genannt). Drei der Familien waren informativ für die genetische Verknüpfung und 2 von ihnen zeigten Rekombinanten, was darauf hinweist, dass die Mutation in diesen Familien nicht im RYR1-Gen lag. Deufel et al. (1992) und Iles et al. (1992) ausgeschlossen enge Verknüpfung mit RYR1 in 2 bayerischen MHS Familien mit MHS und in 2 zusätzlichen MHS Familien, beziehungsweise. Die Arbeit von Levitt et al. (1992) schlugen vor, dass mindestens 3 separate Loci für die Anfälligkeit für maligne Hyperthermie verantwortlich sind.

Da in einigen Stammbäumen phänotypische und genotypische Daten nicht übereinstimmen, Robinson et al. (2000) schlugen vor, dass die Anfälligkeit für maligne Hyperthermie von den Auswirkungen von mehr als einem Gen abhängt. Unter Verwendung des Transmissionsungleichgewichtstests in einer Studie mit 130 MH-Kernfamilien bewerteten sie die Beteiligung von 8 malignen Hyperthermie-Kandidatenloci: RYR1, CACNA1S (114208), CACNA2D1 (114204), MHS4 (600467), MHS6 (601888), LIPE (151750), DM1 (160900) und Dystrophin (300377). Die Autoren schlussfolgerten, dass die Ergebnisse darauf hindeuteten, dass die Variation in mehr als einem Gen die MH-Anfälligkeit in einzelnen Familien beeinflusste. Unter Verwendung von Familienschichtungsdaten, Robinson et al. (2003) bestätigten eine Rolle bei der MH-Anfälligkeit für Loci auf den Chromosomen 5 und 7 in RYR1-verknüpften Familien, wobei der Einfluss der Chromosomen 1 und 3 weniger klar war.

In mehreren Schweinerassen, die Vererbung von maligner Hyperthermie zeigten, Otsu et al. (1991) und Fujii et al. (1991) identifizierten eine A615R-Mutation im Ryr1-Gen. Im 1 von 35 Kanadische Familien mit maligner Hyperthermie, Gillard et al. (1991) identifizierte Heterozygotie für die gleiche Mutation, die A614R (180901.0001) beim Menschen ist.

Bei Patienten mit maligner Hyperthermie haben Manning et al. (1998) identifizierten 4 benachbarte Mutationen im RYR1-Gen: R2163C (180901.0010), R2163H (180901.0011), V2168M (180901,0013) und T2206M (180901,0014).

Monnier et al. (2005) identifizierten 11 neue Varianten im RYR1-Gen bei betroffenen Familienmitgliedern mit MHS1. Die meisten Mutationen gruppierten sich in den MH1- und MH2-Domänen des RYR1-Gens.

King-Denborough-Syndrom

Bei einem Patienten mit King-Denborough-Syndrom haben D’Arcy et al. (2008) identifizierte eine heterozygote Mutation im RYR1-Gen (180902.0038).

Nelson und Flewellen (1983) nannten eine Häufigkeit von maligner Hyperthermie von 1 von 15.000 Anästhetika bei Kindern und 1 von 50.000 bis 100.000 bei Erwachsenen.

Die internationale Inzidenz von maligner Hyperthermie wurde von Hogan (1997) mit 1 von 50.000 Anästhetika angegeben. Kinder sind einem besonderen Risiko ausgesetzt, wobei etwa 1 von 5.000 bis 10.000 pädiatrischen Anästhetika Triggermedikamente verwendet, die durch maligne Hyperthermie kompliziert sind. Eine höhere Inzidenz tritt bei geografisch definierten Populationen auf, wie Bewohner von Nord-Zentral-Wisconsin, Ureinwohner von North Carolina, Talbewohner in Teilen Österreichs, und Nachkommen von Siedlern in Quebec.

Ohnishi und Ohnishi (1994) haben eine umfassende mehrsprachige Abhandlung über maligne Hyperthermie herausgegeben. Die Geschichte der malignen Hyperthermie Association der Vereinigten Staaten und der britischen malignen Hyperthermie Association wurde in separaten Kapiteln erzählt.

Die maligne Hyperthermie, die aufgrund eines genetischen Defekts bei Landrassenschweinen auftritt, ist nicht nur klinisch identisch mit dem menschlichen Syndrom, sondern auch in vielen biochemischen Merkmalen identisch (Britt und Kalow, 1970). Smith und Bampton (1977) kamen zu dem Schluss, dass das maligne Hyperthermie-Syndrom bei Schweinen autosomal rezessiv ist.

Foster et al. (1989) zeigten, dass das sarkoplasmatische Retikulum aus dem Muskel von Schweinen mit Anfälligkeit für maligne Hyperpyrexie einen Mangel an Inositol-1,4,5-Trisphosphatphosphatase aufweist, was zu hohen intrazellulären Konzentrationen von Inositol-1,4,5-Trisphosphatphosphatase und Calciumionen führt. Halothan hemmte das Enzym und erhöhte die myoplasmatischen Inositol-1,4,5-trisphosphat- und Calciumionenkonzentrationen weiter, was die klinischen Merkmale einer malignen Hyperpyrexie hervorrief.