Das partielle Androgen-Insensitivitätssyndrom (PAIS) ist eine 46,XY-Störung der sexuellen Differenzierung, bei der Funktionen von Androgenrezeptoren (ARs) verloren gehen. PAIS ist eine Erkrankung, die durch Mutation im AR (Xq11–12) -Gen verursacht wird, das für AR kodiert.
Wir berichten über den Fall eines Neugeborenen aus einer kontrollierten, unkomplizierten Schwangerschaft. Er war das zweite Kind eines Vaters italienischer Herkunft und einer dominikanischen Mutter, die gesund und nicht verwandt waren. Pränatale Ultraschalluntersuchungen waren normal und deuteten auf ein weibliches Kind hin. Zu den bei der Geburt aufgezeichneten Parametern gehörten: Gewicht 2862 g (-0,12 SD); Länge 46,5 cm (-0,62 SD); Kopfumfang 35 cm (1,16 SD); und Apgar Score, 8-9. Das Kind hatte hyperpigmentiert, mehrdeutige Genitalien, mit einem 1.5cm Genitaltuberkel mit hypospadischem Harngang, Rändern symmetrischer Hodenlippen, im hinteren Teil verschmolzen und keine Vaginalöffnung oder Hoden beim Abtasten, entsprechend Prader 4-5 (Abb. 1). Der Säugling hatte eine leichte Atemnot infolge einer pulmonalen Hypertonie mit nicht obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie, die innerhalb von zwei Wochen abklang. Der Säure-Basen-Haushalt sowie der Natrium- und Kaliumspiegel waren normal. Der am ersten Lebenstag durchgeführte abdominale Ultraschall zeigte eine Struktur, die mit dem Uterus und einer mit Flüssigkeit gefüllten Endometriumhöhle übereinstimmte. Es wurden keine Eierstöcke oder Hoden gesehen.
Zweideutige Genitalien bei der Geburt.
Die Ergebnisse der in der ersten Lebenswoche durchgeführten Hormontests umfassten: LH0,1 IE / ml; FSH, 0,4 mIU / ml; Testosteron, 152 ng / dL; Cortisol, 7 µg / ml; ACTH, 23,3 pg / ml; Androstendion, 5,5 ng / ml; DHEAS, 159 µg / ml; Aldosteron, 1428 pg / ml; 17-Hydroxyprogesteron, 9 ng / ml; Renin, 12,2 ng / ml / h; und 17-beta estradiol12pg / ml; Dihydrotestosteron, 28,2 ng / dL; sie lagen alle innerhalb der normalen Werte. Die Ergebnisse der nachfolgenden Tests umfassten 11-Desoxycortisol, 6,15 ng / ml; Desoxycorticosteron 3ng / ml; Inhibin B, 99pg / ml; und Anti-Müller-Hormon, 18,8 ng / ml, auch innerhalb der normalen Niveaus für das Alter.
Der Karyotyp war 46,XY, konsistent mit einer 46,XY-Störung der sexuellen Differenzierung mit mehrdeutigen Genitalien, und eine Studie zur Mikrodeletion im SRY-Gen war normal. Es wurden Analysen des Androgenrezeptorgens und des SRD5A2-Gens angefordert, die mit einem 5-Alpha-Reduktase-Mangel assoziiert sind, da die Mutter in der Region der Dominikanischen Republik geboren wurde, in der dieses Syndrom gemeldet wurde.
Die serielle Entleerungszystourethrographie zeigte eine Harnröhre männlicher Morphologie mit Sinus urogenitalis, und die wiederholte Sonographie nach 10 Lebenstagen ergab das Vorhandensein von paravesikalen Strukturen, die mit Gonaden ohne Follikel im Inneren übereinstimmten, 0,8 cm und 1 cm groß. Basierend auf dem Befund von 46,XY genetischem Geschlecht, der Produktion normaler Testosteronspiegel durch eine Struktur, die sich von der Nebenniere unterscheidet (in einem wahrscheinlichen Hodengewebe, möglicherweise in der Gonade), der Harnröhre mit der Länge und dem Verlauf männlicher Merkmale und einem Penis akzeptabler Größe und nach Absprache mit den Abteilungen für pädiatrische Endokrinologie und Chirurgie sowie Neonatologie und der Familie wurde dem Säugling nach 18 Lebenstagen ein männliches Geschlecht zugewiesen.
Nach 36 Lebenstagen wurde der Säugling wegen einer linken Leisten-Hodensackhernie operiert, die aus Orchiopexie und Gonadenbiopsie bestand. Eine testikuläre Bìopsie zeigte eine ausgeprägte Keimzellhypoplasie (Typ IIof Nistal et al.1) und Gonaden 46, XY-Karyotyp.
Bei einem Neugeborenen mit mehrdeutigen Genitalien und einer Struktur, die mit einem Uterus in der Notsonographie übereinstimmt, ist die wahrscheinlichste Diagnose die Virilisierung einer 46,XX Frau, und die häufigste Ursache ist eine angeborene Nebennierenhyperplasie aufgrund eines 21-Hydroxylase-Mangels. Wenn ein 46,XY genetisches Geschlecht gezeigt wird, das 46,XY Störung der sexuellen Differenzierung ist komplexer zu charakterisieren.2 Die Analyse des SRY-Gens, des Hauptgens, das an der primären Gonadendifferenzierung beteiligt ist, war normal. Vagina- und Uterusreste könnten einem persistierenden Müllerschen Kanalsyndrom aufgrund einer mangelhaften Anti-Müller-Hormonproduktion oder eines Rezeptormangels entsprechen. Die Untervirilisierung könnte wiederum auf PAIS zurückzuführen sein, obwohl dies normalerweise nicht mit Müllerschen Überresten verbunden ist. Ein Mangel an 5-alpha-Reduktase könnte den Zustand teilweise erklären, und die Mutter stammte aus Las Salinas,3 dem Gebiet in der Dominikanischen Republik, in dem diese Krankheit entdeckt wurde, in dem es jedoch auch eine hohe Rate an ovotestikulären Chimären und gemischten Gonadendysgenesien gibt. Andere assoziierte Symptome, die Nierenerkrankungen, Gehirnveränderungen oder Herzhypertrophie beinhalten, wie das LEOPARD-Syndrom, sind unwahrscheinlich, sollten aber auf der Grundlage der Befunde bewertet werden.
Molekulare Untersuchung des AR-Gens, das nach zwei Monaten c nachgewiesen wurde.1139C>G-Mutation mit der Substitution von Prolin an Position 380 für Arginin, assoziiert mit PAIS, die die Diagnose bestätigte. Diese Mutation wurde nur bei einem anderen Patienten berichtet (Audi et al.)4 aus Gambia mit PAIS und müllerschen Resten. Die Untersuchung des SRD5A2-Gens zeigte eine Veränderung der Homozygose an Position 265 (c.265C>G) mit der Substitution von Leucin durch Valin (p.Leu89Val) von unsicherer Signifikanz.5
PAIS ist eine X-chromosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im AR-Gen verursacht wird. Dieses Gen befindet sich in der Xq11–12-Region und kodiert für AR.6 AR-Mutationen treten nur bei 20% der Patienten mit PAIS auf. Die PAIS-Prävalenz ist aufgrund der Variabilität ihrer klinischen Manifestationen und der Existenz atypischer Formen unbekannt. Es wurde geschätzt, dass PAIS 10-mal seltener sein kann als das vollständige Androgen-Insensitivitätssyndrom (CAIS). PAIS tritt in auf 46, XY-Personen mit einem sehr variablen klinischen Spektrum, von fast vollständiger Feminisierung bis fast normaler Maskulinisierung, durch Personen mit offener sexueller Mehrdeutigkeit. Die klinische Variabilität spiegelt die verschiedenen Arten von Mutationen wider, die das AR-Gen beeinflussen können. Der überwiegend männliche Phänotyp zeigt Mikropenis, variable Hypospadie und Kryptorchismus. Während der Pubertät werden Eunuchoid Aussehen und Brustentwicklung (Gynäkomastie) gesehen. Der überwiegend weibliche Phänotyp zeigt während der Pubertät Klitoromegalie, verschmolzene Schamlippen und Schamhaare. Die mehrdeutigeren Formen werden bei der Geburt oder im Säuglingsalter entdeckt. Die am besten geeignete phänotypische Klassifikation ist nicht die Prader-Klassifikation, sondern die von Quigley et al.7 (Fig. 2). Die inneren Genitalien, die aus dem Wolffschen Gang stammen, können teilweise oder vollständig entwickelt sein, während die Hoden meistens nicht absteigen (in der Leistengegend oder im Hodensack / in den großen Schamlippen), nur wenige oder keine Keimzellen aufweisen und im Erwachsenenalter anfälliger für Malignisierung sind. Obwohl berichtet wurde, dass es keine Müllerschen Überreste geben sollte, gab es einzelne Berichte über die Persistenz dieser Strukturen bei Patienten mit CAIS8–10 oder PAIS, wie dies bei unserem Patienten der Fall war; Der Mechanismus dieser Assoziation ist noch nicht klar geklärt. Die Prognose hängt vom Grad der genitalen Ambiguität und von der physischen und psychosozialen Anpassung an das zugewiesene Geschlecht ab. Komplikationen können im Erwachsenenalter auftreten, mit einem größeren Trend zu Gonaden-Malignität, Unfruchtbarkeit und Osteoporose.
Phänotypische Klassifikation von Quigley.
Wenn mehrdeutige Genitalien vorhanden sind, Die Zuweisung des Geschlechts ist ein dringender, aber komplexer Prozess, der von einem multidisziplinären Team bewertet werden muss, das die Familie umfasst, Neonatologen, Radiologen, Kinderchirurgen, Endokrinologen, und Psychologen. Das Geschlecht sollte so schnell wie möglich zugewiesen werden, jedoch nur, wenn ausreichende Informationen verfügbar sind, im besten Interesse des Neugeborenen.11