Barrera Hematoencefálica y Metabolismo Cerebral (Sección 4, Capítulo 11) Neurociencia en Línea: Un Libro de Texto Electrónico para Neurociencias / Departamento de Neurobiología y Anatomía – Facultad de Medicina de la Universidad de Texas en Houston

11.1 La Barrera Hematoencefálica Mantiene la Constancia del Entorno Interno del Cerebro

La barrera hematoencefálica (BBB) protege el tejido neural de las variaciones en la composición de la sangre y las toxinas. En otras partes del cuerpo, las concentraciones extracelulares de hormonas, aminoácidos y potasio experimentan fluctuaciones frecuentes, especialmente después de las comidas, el ejercicio o los momentos estresantes. Dado que muchas de estas moléculas regulan la excitabilidad neuronal, un cambio similar en la composición del líquido intersticial en el SNC puede llevar a una actividad cerebral incontrolada. Las células endoteliales que forman la barrera hematoencefálica están altamente especializadas para permitir un control preciso de las sustancias que entran o salen del cerebro.

Descubrimiento de la barrera hematoencefálica. El descubrimiento de la BBB se remonta a más de 100 años cuando, en la década de 1880, Paul Ehrlich observó que la administración intravenosa de ciertos colorantes (por ejemplo, azul tripano) manchaba todos los órganos excepto el cerebro y la médula espinal. Concluyó que los tintes tenían una afinidad menor para unirse al sistema nervioso en comparación con otros tejidos. En 1913, Edwin Goldman, un asociado de Ehrlich, demostró que los mismos colorantes, cuando se inyectaban directamente en el líquido cefalorraquídeo (LCR), teñían fácilmente el tejido nervioso, pero no otros tejidos. El término «barrera hematoencefálica» fue acuñado, sin embargo, por Lewandowsky en 1898, después de que él y sus colegas habían realizado experimentos para demostrar que los agentes neurotóxicos afectaban la función cerebral solo cuando se inyectaban directamente en el cerebro, pero no cuando se inyectaban en el sistema vascular. Tomó 70 años adicionales hasta que Reese y sus colegas localizaron la barrera a las células endoteliales capilares dentro del cerebro mediante estudios microscópicos de electrones.

Las células endoteliales de los capilares cerebrales son el sitio de la BBB. La BBB en adultos consiste en un complejo sistema celular de una membrana basal altamente especializada, un gran número de pericitos incrustados en la membrana basal y patas terminales astrocíticas. Mientras que las células endoteliales forman la barrera adecuada, la interacción con las células adyacentes parece ser necesaria para el desarrollo de la barrera. Las células endoteliales cerebrales se diferencian de las células endoteliales de otros órganos de dos maneras importantes. En primer lugar, hay uniones estrechas continuas entre las células endoteliales cerebrales. Estas uniones estrechas impiden el movimiento paracelular de las moléculas. En segundo lugar, no hay vías transendoteliales detectables, como vesículas intracelulares. Estas propiedades de las células endoteliales cerebrales proporcionan una barrera entre la sangre y el cerebro. Algunos de los procesos clave se muestran en la Figura 11.1.

1. Las uniones estrechas continuas que se unen a las células endoteliales en los capilares cerebrales limitan la difusión de moléculas a través de la BBB.
2. La membrana basal (basal) proporciona soporte estructural para las proteínas capilares y específicas presentes en la membrana basal se han propuesto para participar en el desarrollo de la BBB.
3. Los procesos astrocíticos del pie liberan factores específicos y son necesarios para el desarrollo de la BBB. Los procesos astrocíticos del pie contienen canales de agua (acuaporina-4) que permiten la absorción de agua y contribuyen a la inflamación cerebral.
4. Los transportadores de glucosa y aminoácidos esenciales facilitan el movimiento de estos solutos hacia el cerebro. Dado que las células cerebrales no pueden sintetizar estos aminoácidos esenciales, se absorben de la sangre.
5. Los sistemas de transporte secundarios parecen causar el flujo de pequeñas moléculas y aminoácidos no esenciales del cerebro a la sangre.
6. Los transportadores de iones de sodio en la membrana luminal y la Na,K-ATPasa en la membrana anti-luminal representan el movimiento del sodio de la sangre al cerebro. El gran número de mitocondrias presentes en las células endoteliales cerebrales proporcionan energía para la función de esta Na,K-ATPasa.
7. La «barrera hematoencefálica enzimática»: Los procesos metabólicos dentro de las células endoteliales capilares cerebrales son importantes para la función hematoencefálica y controlan la entrada de neurotransmisores en el cerebro.

11.2 Componentes Moleculares de Uniones Estrechas

Las uniones estrechas entre las células endoteliales son responsables de la función de barrera. La ocludina fue la primera proteína de membrana integral que se encontró localizada exclusivamente dentro de las uniones estrechas. Sin embargo, los ratones portadores de la mutación nula en el gen de la oclusión desarrollan uniones estrechas morfológicamente normales, lo que indica que la oclusión no es esencial para la formación adecuada de uniones estrechas. En contraste con la oclusión, se ha demostrado que las claudinas son necesarias para la formación de uniones estrechas. Las proteínas de membrana integrales de las uniones estrechas están unidas al citoesqueleto a través de la zona de oclusión-1 (ZO-1), ZO-2 y ZO-3. Además, las uniones no adherentes a la ocludina se encuentran entremezcladas con uniones estrechas. En las uniones adherentes, se encuentran las VE-cadherinas de las proteínas de membrana integrales específicas endoteliales. Además, una familia de proteínas llamadas moléculas de adhesión a la unión (JAM), y moléculas de adhesión selectivas de células endoteliales (ESAM) recientemente descubiertas, se localizan en las uniones estrechas de la BBB. Su función precisa en la integridad de BBB está por determinarse.

Todas las áreas del cerebro no tienen barrera hematoencefálica. Las estructuras ubicadas en posiciones estratégicas en la línea media del sistema ventricular y que carecen de BBB se denominan colectivamente órganos circunventriculares (CVOS). En estas regiones sin barrera, las uniones estrechas entre las células endoteliales son discontinuas, lo que permite la entrada de moléculas. Muchas de estas áreas participan en el control hormonal.

Áreas del cerebro, sin una barrera sangre-cerebro:

• la glándula Pituitaria
• eminencia media
• Área postrema
• Preóptica recreo
• Paraphysis
• glándula Pineal
• Endotelio de plexo coroideo

Las Sustancias con Alta Solubilidad en Lípidos Pueden Moverse A Través de la BBB por Simple Difusión. La difusión es el principal mecanismo de entrada de la mayoría de las drogas psicoactivas. La Figura 11.2 muestra que la tasa de entrada de compuestos que se difunden en el cerebro depende de su solubilidad lipídica. La solubilidad lipídica se estima por el coeficiente de partición aceite/agua.

La figura 11.5 a muestra cómo se calcula el coeficiente de reparto aceite/agua. Gráfico 115b muestra la relación entre el coeficiente de partición aceite/agua y la penetración cerebral de moléculas seleccionadas.

Agua. El agua entra rápidamente al cerebro. Como consecuencia de su alta permeabilidad, el agua se mueve libremente dentro y fuera del cerebro a medida que cambia la osmolaridad del plasma. Este fenómeno es clínicamente útil, ya que la administración intravenosa de compuestos poco permeables como el manitol deshidratará osmóticamente el cerebro y reducirá la presión intracraneal. Este método a veces se usa en pacientes con traumatismo craneal para reducir la presión intracraneal.

Gases. Gases como el CO2, el O2 y los anestésicos volátiles se difunden rápidamente en el cerebro. Como consecuencia, la velocidad a la que su concentración en el cerebro entra en equilibrio con el plasma está limitada principalmente por la velocidad de flujo sanguíneo cerebral.

11.3 Transporte de Glucosa y Aminoácidos

El transporte mediado por portadores permite que moléculas con baja solubilidad en lípidos atraviesen la barrera hematoencefálica. La glucosa de la sangre ingresa al cerebro a través de una proteína transportadora. La glucosa es el sustrato energético primario del cerebro. La proteína transportadora de glucosa (GLUT-1) está altamente enriquecida en las células endoteliales capilares cerebrales. Estos transportadores transportan moléculas de glucosa a través de la barrera hematoencefálica. Aunque es poco frecuente, los pacientes con deficiencia de Glut-1 (causada por mutaciones genéticas) pueden tener graves dificultades de aprendizaje. Los bajos niveles de glucosa en el cerebro raquídeo, pero no en la sangre, identificarán la afección.

Los aminoácidos esenciales no pueden ser sintetizados por el cerebro y, por lo tanto, deben suministrarse a partir de la descomposición de proteínas y la dieta. La fenilalanina, la leucina, la tirosina, la isoleucina, la valina, el triptófano, la metionina y la histidina, que son aminoácidos esenciales, y también el precursor de la dopamina, la L-DOPA, entran en el cerebro tan rápidamente como la glucosa. Estos aminoácidos son transportados al cerebro por las proteínas de transporte preferentes a la leucina o de tipo L. Estos compuestos compiten entre sí para entrar en el cerebro. Por lo tanto, una elevación del nivel plasmático de uno inhibirá la absorción de los demás. Esta competencia puede ser importante para ciertas enfermedades metabólicas como la fenilcetonuria (FCU), donde los altos niveles de fenilalanina en el plasma reducen la absorción cerebral de otros aminoácidos esenciales.

Los pequeños aminoácidos neutros, como la alanina, la glicina, la prolina y el GABA (ácido gamma-aminobutírico), tienen una marcada restricción en su entrada al cerebro. Estos aminoácidos son aminoácidos no esenciales y son transportados por proteínas de transporte preferentes a la alanina o de tipo A. La proteína de transporte de tipo A no está presente en la superficie luminal de la barrera hematoencefálica. En contraste, estos pequeños aminoácidos neutros parecen ser transportados fuera del cerebro a través de la barrera hematoencefálica.

11.4 Protección del cerebro frente a Neurotoxinas y Fármacos transmitidos por la sangre

Las glicoproteínas P son bombas impulsadas por ATP que confieren resistencia a múltiples fármacos a las células cancerosas al bombear fármacos fuera de las células. Estas proteínas se expresan en las células endoteliales cerebrales que pueden limitar la permeabilidad BBB de los compuestos hidrofóbicos, como la ciclosporina A y la vinblastina, bombeándolas de las células endoteliales a la sangre.

Los procesos metabólicos dentro de las células endoteliales capilares cerebrales son importantes para la función hematoencefálica. La mayoría de los neurotransmisores presentes en la sangre no entran al cerebro debido a su baja solubilidad lipídica y a la falta de portadores de transporte específicos en la membrana luminal de la célula endotelial capilar (véase la Figura 11.1). En contraste, la L-DOPA, el precursor de la dopamina, tiene una afinidad por el transportador de tipo L. Por lo tanto, ingresa al cerebro más fácilmente desde la sangre de lo que se podría predecir en función de su solubilidad lipídica. Los pacientes con enfermedad de Parkinson son tratados con L-DOPA en lugar de con dopamina debido a este hecho. Sin embargo, la penetración de la L-DOPA en el cerebro está limitada por la presencia de enzimas L-DOPA descarboxilasa y monoaminooxidasa dentro de las células endoteliales capilares. Esta» barrera hematoencefálica enzimática » limita el paso de la L-DOPA al cerebro y explica la necesidad de grandes dosis de L-DOPA en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Actualmente, la terapia se ve reforzada por el tratamiento simultáneo con un inhibidor de la L-DOPA descarboxilasa.

La monoaminooxidasa endotelial también puede desempeñar un papel en la inactivación de los neurotransmisores liberados por la actividad neuronal. Las monoaminas muestran muy poca absorción cuando se presentan desde el lado luminal. Los sistemas de captación de monoaminas están presentes en la superficie antiluminal de las células endoteliales capilares cerebrales. El capilar endotelial cerebral también contiene una variedad de otras enzimas metabolizadoras de neurotransmisores, como colinesterasas, GABA transaminasas, aminopeptidasa y endopeptidasas. Además, varias enzimas metabolizadoras de drogas y toxinas también se encuentran en los capilares cerebrales. Por lo tanto, la «barrera hematoencefálica enzimática» protege el cerebro no solo de los neurotransmisores circulantes, sino también de muchas toxinas.

Compromiso de BBB y Enfermedad. La disfunción de la BBB puede provocar daño neuronal y alteración de la función cerebral. Enfermedades como la encefalitis, la esclerosis múltiple (EM), los accidentes cerebrovasculares o los tumores inducen el deterioro de la BBB con una influencia devastadora en la función neuronal. Estas condiciones disminuyen la producción de la proteína de unión apretada claudina. Los tumores cerebrales causan una descomposición completa de la BBB que conduce a edema peritumoral. Además, las células tumorales secretan factores específicos que tienden a tener fugas.

Pasando por alto a la acreditación con drogas. Una serie de fármacos de potencial valor terapéutico no entran fácilmente en el cerebro porque tienen baja solubilidad lipídica y no son transportados por portadores específicos presentes en la BBB. Para superar esta limitación, se han desarrollado esquemas para mejorar la entrada de drogas en el cerebro. 1) Una forma de evitar el BBB es entregar el medicamento directamente en el LCR. Este enfoque se puede usar para tratar a pacientes con meningitis o células cancerosas en el LCR. 2) Ciertos compuestos vasoactivos como la bradiquinina y la histamina, que no alteran la BBB en personas normales, pueden mejorar la permeabilidad de la BBB en condiciones patológicas. Estos compuestos se pueden usar para administrar agentes quimioterapéuticos al cerebro. 3) Las drogas se pueden sintetizar con alta permeabilidad a BBB para mejorar la entrada en el cerebro. La mayoría de los fármacos neuroactivos son eficaces porque se disuelven en los lípidos y entran fácilmente en el cerebro. Por ejemplo, la heroína y la morfina tienen una estructura muy similar. Sin embargo, la heroína, que tiene dos grupos acetilo, es más soluble en lípidos. Esta mayor solubilidad lipídica de la heroína explica su inicio de acción más rápido. Una vez dentro del cerebro, el grupo acetilo de la heroína se elimina enzimáticamente para producir morfina, que solo sale lentamente del cerebro. La comprensión del proceso de transporte es crucial para el desarrollo de la próxima generación de fármacos útiles en el tratamiento de enfermedades cerebrales.

11.5 Metabolismo Cerebral y Flujo sanguíneo

Metabolismo cerebral

El cerebro es metabólicamente uno de los órganos más activos del cuerpo. El cerebro no almacena el exceso de energía y deriva casi todas sus necesidades de energía de la oxidación aeróbica de la glucosa. Por lo tanto, requiere un suministro continuo de glucosa y oxígeno para satisfacer sus necesidades energéticas. La mayor parte del consumo de energía del cerebro se utiliza para el transporte activo de iones para sostener y restaurar los potenciales de membrana descargados durante el proceso de excitación y conducción. Cuando el flujo de sangre al cerebro se detiene y se produce la ausencia de oxígeno y sangre, la pérdida de conciencia se produce en 5-10 segundos. Si el flujo sanguíneo no se reanuda en varios minutos, hay daño cerebral permanente. Es bien sabido que durante las crisis, como el paro cardíaco, el daño cerebral se produce lo antes posible y es más decisivo para determinar el grado de recuperación. La ausencia de glucosa es igualmente destructiva, pero el curso del tiempo que resulta en daño irreversible de la hipoglucemia es más largo porque se pueden usar otros sustratos.

Diferentes regiones del cerebro tienen diferentes necesidades de energía, que están relacionadas con la actividad neuronal en estas regiones. La medición de las cantidades de glucosa utilizadas por minuto en diferentes regiones cerebrales de una rata y mono consciente normal demuestra que la utilización de glucosa varía ampliamente en todo el cerebro. Además, el valor medio de la materia gris es aproximadamente cinco veces mayor que el de la materia blanca.

La cantidad de flujo sanguíneo está directamente relacionada con la actividad cerebral. En un grupo separado de animales se determinó la cantidad de flujo sanguíneo a las áreas cerebrales. Los resultados muestran que más sangre fluye hacia el área del cerebro con alta actividad metabólica.

La Figura 11.10 muestra una excelente correlación entre la cantidad de glucosa utilizada y el flujo sanguíneo cerebral local.
La regulación del flujo sanguíneo a un área cerebral se logra mediante el control de la dilatación de los vasos cerebrales. La dilatación de los vasos sanguíneos está controlada por factores locales como el óxido nítrico (NO), PaCO2, PaO2 y pH. El NO alto, el PaCO2 alto, el PaCO2 bajo y el pH bajo, que se producen como resultado de la actividad cerebral, tienden a dilatar los vasos sanguíneos y aumentar el flujo sanguíneo. La tasa de producción de estos productos químicos depende de la actividad y de las tasas de metabolismo energético. Por lo tanto, el flujo sanguíneo a una región del cerebro está relacionado con la actividad neuronal en esa región.

Utilización de glucosa e imágenes cerebrales. El metabolismo de la glucosa es la principal fuente de energía para el cerebro. La glucosa de la sangre ingresa al cerebro con la ayuda de la proteína transportadora Glut-1. Una vez dentro de una célula cerebral, entra en la vía glicolítica, donde se convierte en piruvato y luego se metaboliza a través del ciclo de Krebs para generar ATP. Una fracción de moléculas de ATP se utiliza para generar moléculas de fosfocreatina de alta energía. Bajo condiciones, el metabolismo aeróbico de la glucosa es capaz de proporcionar al cerebro suficiente energía de ATP y fosfocreatina para mantener la función normal. Cuando se produce una falla cerebral, hay una pérdida de fosfocreatina inicialmente, seguida de agotamiento de ATP, que generalmente indica un daño severo al cerebro.

La privación de glucosa puede provocar una función cerebral anormal. La hipoglucemia, que puede ser el resultado de un exceso de insulina, se asocia con cambios en el estado mental. Estos cambios se pueden revertir rápidamente con la administración de glucosa. En ciertas circunstancias, como durante la inanición, el cerebro puede usar» cuerpos cetónicos » en lugar de glucosa como sustratos. Los cuerpos cetónicos, el acetoacetato y el D-beta-hidroxibutirato se forman a partir del catabolismo de los ácidos grasos por el hígado. Los cuerpos cetónicos se metabolizan para generar acil-CoA que entra en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) a una velocidad suficiente para satisfacer la demanda metabólica del cerebro.

Medición de la utilización local de glucosa. El metabolismo energético local se acopla a la actividad funcional local. El uso de un análogo de autorradiografía de la glucosa, la 2-desoxiglucosa (2-DG), se ha empleado para medir el metabolismo de la glucosa en animales de experimentación.

Gráfico 114 ilustra el principio fundamental del método de glucosa desoxi radiactiva para medir la utilización de glucosa cerebral local. La utilización de glucosa comienza con la fosforilación de glucosa por hexoquinasa. La glucosa-6-fosfato resultante no se retiene en los tejidos. En cambio, se metaboliza a productos como el CO2 y el H2O que salen del tejido. la 2-desoxiglucosa es un análogo de la glucosa y es transportada a través de la barrera hematoencefálica por el sistema portador de glucosa. Dentro de las células cerebrales, la 2-desoxiglucosa es fosforilada por hexoquinasa a desoxiglucosa-6-fosfato (DG-6-P) y no puede degradarse aún más en CO2 y H2O, sino que se atrapa y se acumula en el tejido cuantitativamente durante un período de tiempo razonable. Al colocar una etiqueta en la desoxiglucosa (como en la fluoro-2-desoxi-D-glucosa), es posible medir la tasa de formación de desoxiglucosa-6-fosfato etiquetada. La cantidad de 18FDG-6-fosfato se puede determinar directamente mediante tomografía por emisión de positrones (PET). El método de la 2-desoxiglucosa se ha modificado para uso humano con PET, con isótopos emisores de positrones de corta duración etiquetados con la 2-desoxiglucosa.

11.6 Activación Funcional del Metabolismo Energético

Debido al acoplamiento del metabolismo a la función, la activación funcional por tareas de estímulos específicos conduce a un aumento regional en el metabolismo de la glucosa en las estructuras cerebrales correspondientes. El movimiento de los dedos y las manos aumenta el metabolismo en las regiones cerebrales respectivas. En los voluntarios diestros, el habla espontánea aumentó las actividades metabólicas en la región de Broca. La presentación de imágenes visuales aumenta la utilización de glucosa en la corteza visual primaria.

RM funcional. Una variante de la RMN llamada RM funcional (IRMF) se basa en el aumento del flujo sanguíneo a regiones cerebrales específicas que acompaña a la actividad neuronal. El aumento del flujo sanguíneo resulta en una disminución local de la desoxihemoglobina debido a una menor extracción de oxígeno. La desoxihemoglobina es paramagnética y sirve como fuente de la señal en la IRMF. A diferencia de la PET, la IRMF utiliza una señal intrínseca al cerebro y ha surgido como la tecnología de elección para sondear la función cerebral.

11.7 Trastornos cerebrales y Metabolismo

Los trastornos convulsivos son trastornos funcionales de la actividad cerebral y conducen a cambios marcados en el metabolismo cerebral y el flujo sanguíneo cerebral. Los cambios metabólicos detectados por la PET con frecuencia pueden complementar los registros electrofisiológicos para localizar focos epileptogénicos. Esta información ayuda a los neurocirujanos a eliminar quirúrgicamente el foco epileptogénico.

Las mediciones metabólicas con PET se pueden utilizar para determinar el tamaño del infarto después de un accidente cerebrovascular isquémico. Los tumores cerebrales tienen altas necesidades metabólicas y están muy vascularizados. La PET o la IRMF se pueden usar para localizar el tumor y evaluar la eficacia de una terapia.