Preparaciones Estimulantes de Larga Duración de Acción Rápida de Segunda Generación
Los avances recientes en la formulación de medicamentos estimulantes han dado como resultado el desarrollo de agentes con un inicio de acción rápido y un efecto de larga duración. Actualmente, hay disponibles 4 compuestos estimulantes de acción rápida y larga duración: 3 de ellos contienen metilfenidato (Concerta, Metadato CD y Ritalin-LA), y 1 (Adderall XR) está compuesto de sales mixtas de una anfetamina de una sola entidad. Todas estas preparaciones se pueden emplear como tratamiento inicial, eliminando la necesidad de usar un estimulante de liberación inmediata seguido de la conversión a otra formulación. Dos de estos agentes, Metadate CD y Ritalin-LA, están formulados para controlar los síntomas del TDAH durante 6 a 8 horas. En contraste, Adderall XR y Concerta fueron diseñados para ser efectivos durante 10-12 horas. Por lo tanto, la duración total del efecto terapéutico representa una distinción importante entre estos agentes.
Concerta
El primer medicamento estimulante de segunda generación disponible para uso clínico,
Concerta
tiene una duración de efecto de aproximadamente 12 horas. Fue diseñado específicamente para reemplazar el metilfenidato de liberación inmediata administrado 3 veces al día. Este agente tiene un sistema de administración de fármacos sincronizado y liberado osmóticamente que administra una proporción de la dosis inmediatamente después de la ingestión, proporcionando un inicio de acción rápido seguido de administración continua de medicamentos durante 12 horas. El perfil farmacocinético de
Concerta
, denominado «dosis ascendente», se diseñó específicamente para evitar la tolerancia aguda, que se cree que es la causa de la disminución de la eficacia de los preparados de metilfenidato de acción intermedia en comparación con las formulaciones de liberación inmediata.
El perfil farmacocinético de Concerta 18 mg una vez al día se comparó con el de metilfenidato de liberación inmediata 5 mg 3 veces al día y metilfenidato de liberación sostenida 20 mg una vez al día en un estudio con 36 adultos. El metilfenidato de liberación inmediata demostró fluctuaciones en los picos y valles asociados con la dosificación de 3 veces al día, mientras que la formulación de liberación sostenida dio lugar a un rápido aumento de la concentración de metilfenidato con un pico a las 4 horas aproximadamente, seguido de una rápida disminución. Se cree que el rápido aumento de la concentración plasmática de metilfenidato puede estar asociado con tolerancia aguda, mientras que el rápido descenso subsiguiente de los niveles plasmáticos puede explicar el beneficio terapéutico reducido de la formulación de metilfenidato de liberación sostenida de primera generación, en comparación con la dosificación de 3 veces al día. Por el contrario, tras dosis orales de Concerta 18 mg, las concentraciones plasmáticas medias de metilfenidato aumentaron rápidamente durante las primeras 2 horas, seguidas de un aumento más lento durante las siguientes 3-4 horas, seguido de una disminución gradual a partir de entonces. Las concentraciones máximas se alcanzaron a las 6-8 horas y disminuyeron gradualmente hasta el valor basal a las 24 horas (Figura 1). Este perfil farmacocinético, con concentraciones máximas más bajas que las formulaciones de liberación inmediata o de liberación sostenida de 3 veces al día, elimina las grandes fluctuaciones asociadas con estas preparaciones más antiguas, asegurando un control clínico continuo sin los «picos y valles» bien conocidos de la formulación de liberación inmediata. Estudios recientes han indicado que la presencia de alimentos no afecta a la absorción de Concerta.
Figura 1.
Concentraciones plasmáticas medias (± DE) de metilfenidato tras 18 mg diarios de Concerta (
), 5 mg de metilfenidato de liberación inmediata 3 veces al día (
) y 20 mg diarios de metilfenidato de liberación sostenida (
). Reimpreso con permiso de J Clin Pharmacol. 2000;40:379-388.
Dos estudios aleatorizados controlados con placebo han demostrado que Concerta una vez al día proporciona un tratamiento seguro y eficaz para niños con TDAH, equivalente al de metilfenidato de liberación inmediata 3 veces al día. En el mayor de estos ensayos, 282 niños fueron aleatorizados para recibir Concerta, metilfenidato de liberación inmediata 3 veces al día o placebo durante 28 días. Se evaluaron tres niveles de dosis: 18 mg de Concerta al día / 5 mg de metilfenidato de liberación inmediata 3 veces al día; 36 mg de Concerta al día/10 mg de metilfenidato de liberación inmediata 3 veces al día; y 54 mg de Concerta al día/15 mg de metilfenidato de liberación inmediata 3 veces al día. Se evaluaron los resultados en múltiples dominios, siendo la medida principal la puntuación de la subescala de E/S de teacher IOWA Conners. Ambas preparaciones de medicamentos fueron superiores al placebo y equivalentes entre sí en la reducción de los síntomas centrales del TDAH. Porcentajes similares de pacientes que recibieron los 2 preparados de fármacos activos notificaron eventos adversos, todos los cuales fueron leves.
El segundo estudio comparó la eficacia de Concerta con la del metilfenidato de liberación inmediata en un ensayo cruzado aleatorizado, ciego y controlado con placebo en 68 niños. Se probaron los mismos niveles de dosis que en el ensayo más grande, y los pacientes del estudio recibieron el medicamento respectivo durante 7 días. Según los cambios en los síntomas del TDAH, el comportamiento social y el rendimiento académico, ambos fármacos del estudio fueron estadísticamente superiores al placebo, pero equivalentes entre sí. Los efectos beneficiosos de Concerta se mantuvieron durante un período de 12 horas; los efectos secundarios de las 2 preparaciones de metilfenidato fueron similares. Los resultados de estos 2 estudios clínicos demostraron que Concerta es equivalente a metilfenidato 3 veces al día en términos de seguridad y eficacia, pero con la ventaja de una dosis única diaria.
Metadate CD
Metadate
CD fue la segunda preparación de liberación prolongada aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). Sus cápsulas de 20 mg contienen una mezcla de perlas de metilfenidato de liberación inmediata y de liberación prolongada en una proporción de 30:70. El perfil farmacocinético indica una liberación rápida y temprana tras la administración oral, con un pico a las 1,5 horas aproximadamente, seguido de un segundo pico a las 4,5 horas aproximadamente. A diferencia de
Concerta
,
Metadate
CD se diseñó para reemplazar el metilfenidato de liberación inmediata dos veces al día. La farmacocinética de este preparado sugiere que se espera que el beneficio clínico se extienda a lo largo de un período de aproximadamente 6-8 horas, que abarca el día escolar.
En comparación con
con Concerta
,
Metadate
CD produce una mayor exposición al metilfenidato y concentraciones plasmáticas más altas durante las primeras 6 horas, seguidas de un descenso más rápido, coherente con la duración esperada de la acción de hasta 8 horas.
La seguridad y eficacia de la EC Metadata se estableció en un ensayo doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo en 321 niños con TDAH. Los pacientes recibieron 3 semanas de tratamiento consistentes en 20 mg al día, después de lo cual la dosis se aumentó semanalmente hasta un máximo de 60 mg, dependiendo de la respuesta del paciente. Los pacientes fueron evaluados por la mañana y por la tarde en 3 días de cada semana de tratamiento, utilizando la versión del profesor de la Escala del Índice Global de Conners. Los pacientes tratados con Metadate EC mostraron una mejoría significativa en la puntuación de los síntomas en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Las puntuaciones de las evaluaciones en ambos períodos de tiempo fueron superiores en el grupo de fármacos activos a las de los pacientes que recibieron placebo. En este ensayo, 2 (1%) pacientes tratados con metadato de CD, frente a ninguno en el grupo de placebo, suspendieron el medicamento del estudio debido a un acontecimiento adverso. Los datos agrupados de este y otros 2 ensayos clínicos indicaron que la incidencia de reacciones adversas fue baja. Se encontró que el dolor de cabeza, el dolor de estómago, la pérdida de apetito y el insomnio se producían con más frecuencia con la EC metadata que con el placebo.
Ritalin-LA
Ritalin-LA
, la adición más reciente al grupo de medicamentos estimulantes de larga duración, recibió la aprobación de la FDA a principios de 2002. Al igual que
Metadato
CD, cada cápsula contiene una mezcla de perlas, el 50% de las cuales están diseñadas para liberar metilfenidato de inmediato, mientras que el 50% restante proporciona una segunda liberación retardada del fármaco activo. En consecuencia,
Ritalin-LA
produce un perfil de tiempo de concentración plasmática bimodal: el primer pico se produce después de 1-3 horas, y el segundo pico se alcanza aproximadamente 6 horas después de la dosis; la concentración plasmática disminuye gradualmente a partir de entonces. Al igual que
Metadate
CD,
Ritalin-LA
se diseñó para reemplazar el metilfenidato de liberación inmediata dos veces al día. Por lo tanto, se esperaría que la mejoría de los síntomas del TDAH se mantuviera durante todo el día escolar o laboral, pero no hasta las horas de la noche.
La seguridad y eficacia de Ritalin-LA se establecieron en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos en 124 niños con TDAH. Los pacientes recibieron una dosis única de Ritalin-LA (10-40 mg/día) o placebo durante 2 semanas. Las puntuaciones de los síntomas, evaluadas por los maestros de escuela de los pacientes utilizando la Escala Conners TDAH / DSM-IV para maestros, mejoraron significativamente desde el valor basal durante la última semana de tratamiento en comparación con los pacientes tratados con placebo. Durante el ajuste de dosis previo al inicio del ensayo, el 3,7% de los pacientes que recibieron Ritalin-LA interrumpieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos, como cefalea, insomnio, malestar abdominal superior, disminución del apetito y anorexia. En el propio ensayo, los efectos adversos en los pacientes tratados con Ritalin-LA consistieron en anorexia e insomnio, cada uno de los cuales se produjo en 2 pacientes, y 1 paciente adicional tratado con Ritalin-LA suspendió el medicamento del estudio debido a un efecto adverso.
Adderall XR
Adderall
XR, que fue aprobado por la FDA para su uso en 2002, contiene una mezcla de sales de sulfato neutras de D-anfetamina y anfetamina, el isómero D de sacarato de anfetamina y D,aspartato de L-anfetamina monohidrato.
Adderall
Las cápsulas XR contienen un 50:proporción de 50 de 2 tipos de perlas que contienen medicamentos, una perla de liberación inmediata diseñada para el inicio rápido de la respuesta (similar a la forma de liberación inmediata de este producto), y la segunda que proporciona liberación retardada 4-6 horas después de la administración oral.
La formulación de una vez al día tiene un perfil farmacocinético similar al observado con la administración de liberación inmediata de dos veces al día
Adderall
Un estudio publicado recientemente examinó la eficacia y seguridad de Adderall XR en 584 niños con TDAH. Los pacientes del estudio fueron aleatorizados para recibir placebo o una dosis una vez al día de Adderall XR 10 mg, 20 mg o 30 mg durante 3 semanas. Se encontró una mejoría significativa en todos los grupos de tratamiento activo mediante el análisis de la intención de tratar de las calificaciones tanto de los maestros como de los padres, en comparación con el tratamiento con placebo. Los puntajes de la Escala del Índice Global de Conners para Maestros y la Escala del Índice Global de Conners para padres mejoraron significativamente en comparación con el placebo cuando se midieron por la mañana, la tarde y al final de la tarde, lo que indica que los beneficios se mantuvieron durante la mayoría de las horas de vigilia de los pacientes. Las medidas globales de eficacia también demostraron que el fármaco activo del estudio era superior al placebo y que las respuestas estaban relacionadas con la dosis. La incidencia de acontecimientos adversos fue baja y similar tanto para los grupos de tratamiento activo como para el placebo.