Los investigadores han descubierto genes claramente vinculados a la esquizofrenia, una enfermedad psiquiátrica grave que implica un sentido distorsionado de la realidad.
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HOUSTON, TEXAS-La esquizofrenia tiende a ser hereditaria, lo que sugiere que es en gran medida hereditaria. Pero una larga búsqueda de genes subyacentes a esta grave condición psiquiátrica ha arrojado solo pistas indirectas. Ahora, al rastrear el ADN de decenas de miles de personas, los cazadores de genes han atrapado por primera vez un puñado de genes raros que, cuando están mutados, parecen contribuir directamente a la enfermedad, y pueden arrojar luz sobre lo que sale mal en el cerebro de un paciente con esquizofrenia.
» Estos son genes concretos con mutaciones con un mecanismo molecular claro», dice Mark Daly, del Instituto Broad de Cambridge, Massachusetts, y de la Universidad de Helsinki, investigador principal de un consorcio que presentó el trabajo la semana pasada en la reunión anual de la Sociedad Americana de Genética Humana (ASHG) aquí.
» Fue una charla fabulosa», dice Jennifer Mulle de la Universidad de Emory en Atlanta, quien estudia la genética de los trastornos psiquiátricos. «No entendemos nada sobre las vías biológicas . Ahora, estos genes nos dan una vía.»
Las personas con esquizofrenia, que afecta a aproximadamente el 0,7% de la población estadounidense, tienen un sentido distorsionado de la realidad y un pensamiento confuso; pueden tener alucinaciones y delirios. Algunos pacientes comparten anomalías genéticas similares, como la falta de fragmentos específicos de ADN, pero no se sabe cómo esas brechas pueden contribuir a la enfermedad.
Siguiendo un enfoque diferente, los genetistas humanos han examinado durante años los marcadores de ADN diseminados a lo largo del genoma para encontrar los más comunes en las personas con esquizofrenia que en las que no tienen la enfermedad. Por ahora, estos estudios de asociación genómica (GWASs, por sus siglas en inglés) han encontrado más de 270 marcadores en tramos de ADN que regulan los genes. Pero vincular un marcador a un gen específico y desenredar el papel del gen en la enfermedad es un trabajo lento y minucioso.
Con la esperanza de avanzar más rápido, un consorcio global llamado Metanálisis de Secuenciación de Exomas de Esquizofrenia hace 2 años comenzó a recopilar los exomas de los pacientes, o el ADN que codifica las proteínas, en lugar de regular los genes. El consorcio ahora tiene exomas para 24.000 personas con esquizofrenia y 97.000 sin el trastorno, y así han logrado el poder estadístico que necesitan: ahora han encontrado 10 genes con variantes incapacitantes ultrarrápidas que promueven la esquizofrenia. Si una de las dos copias de cualquiera de estos genes de una persona es del tipo discapacitado, su riesgo de desarrollar esquizofrenia aumenta de cuatro a 50 veces, dependiendo del gen, informó el investigador postdoctoral del Broad Institute Tarjinder Singh en una sesión plenaria del ASHG el 15 de octubre. Ese riesgo muy alto sugiere que los genes—solo uno de los cuales se había identificado antes—desempeñan un papel importante y directo en algunos casos de la enfermedad.
Dos genes, GRIN2A y SP4, se superponen con marcadores GWAS. Esto sugiere que, aunque menos de una de cada 10.000 personas portan las mutaciones de alto riesgo, las variantes de los mismos genes que aumentan el riesgo de esquizofrenia en cantidades más pequeñas pueden ser más comunes. Es importante destacar que el GRIN2A y un tercer gen entre los 10 llamados GRIA3 codifican receptores cerebrales para el neurotransmisor glutamato. Algunos investigadores han sospechado durante mucho tiempo que la vía del glutamato está involucrada en la esquizofrenia, en parte porque dos fármacos que bloquean estos receptores, la PCP y la ketamina, pueden desencadenar síntomas esquizofrénicos similares. Ahora, tienen confirmación genética y un nuevo impulso para desarrollar medicamentos que se dirigen a la vía del glutamato, dice Mulle.
Otros genes entre los 10 detectados por el trabajo del exoma no se superponían con marcadores GWAS anteriores, pero están involucrados en procesos sinápticos y neuronales, y pueden revelar detalles novedosos de la biología de la enfermedad, dice Singh. Y otros 30 genes con vínculos más tentativos con la esquizofrenia se superpusieron con varios genes implicados en el trastorno del espectro autista, lo que sugiere un vínculo con esa enfermedad.