Revista Internacional de Nutrición funcional

Introducción

Las estatinas son una clase de medicamentos hipolipemiantes que reducen la enfermedad y la mortalidad en aquellos que tienen un alto riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Son los medicamentos más comunes para reducir el colesterol. Un estudio de casos y controles publicado en 2002 indicó que las estatinas pueden aumentar el riesgo de neuropatía periférica. Se demostró que los usuarios de estatinas tenían 14 veces más probabilidades de desarrollar neuropatía periférica que los no usuarios, aunque el riesgo general de desarrollar neuropatía fue mínimo (1).

Utilizando instrumentos electrónicos, Emad et al descubrió que las características de las ondas sensoriales y motoras (amplitud, latencia y velocidad de conducción nerviosa) de los nervios periféricos (mediana,cubital, tibial, sural y peroneal) en usuarios de estatinas eran aberrantes(2). Sin embargo, otros estudios han producido resultados contradictorios con respecto a la neuropatía y lasestatinas .

Las estatinas se combinan con frecuencia con niacina (vitamina B3). Debido a sus efectos beneficiosos sobre los perfiles lipídicos, la niacina se ha prescrito para la prevención de enfermedades cardíacas durante >40 años (4). Las vitaminas B desempeñan un papel importante como coenzimas en el sistema nervioso. Se ha demostrado que varias enfermedades neurológicas están asociadas con deficiencias en una o más vitaminas del grupo B, y las vitaminas del grupo B pueden mejorar ciertas afecciones neurológicas incluso sin una deficiencia definida(5). Entre las vitaminas del grupo B, la niacina ha sido reconocida durante mucho tiempo como un mediador clave del desarrollo neuronal y la supervivencia (6) y puede ser de valor para el tratamiento de la neuropatía (7).

Por lo tanto, el presente estudio tuvo como objetivo evaluar si la combinación de niacina y estatina puede ser utilizada para reducir el riesgo de neuropatía periférica atribuida a las estatinas.

Datos y métodos

Recopilación de datos

El presente estudio analizó datos de MedWatch, la Información de Seguridad de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y el Programa de Informes de Eventos adversos (8,9).MedWatch se organizó en 1993 para recopilar datos sobre eventos adversos en la atención de la salud. Un evento adverso es cualquier experiencia indeseableasociada con el uso de un producto médico. El sistema de vigilancia recopila informes de reacciones adversas y problemas de calidad, principalmente debido a medicamentos y dispositivos médicos, pero también para otros productos regulados por la FDA (por ejemplo, suplementos dietéticos, cosméticos,alimentos médicos y fórmulas para bebés).

MedWatch ofrece una selección entre un formulario de notificación voluntaria, diseñado principalmente para profesionales de la salud y el público en general, y un formulario obligatorio de notificación de eventos adversos (AERS), disponible para fabricantes, importadores e instalaciones de usuarios de productos médicos que gestionan y almacenan productos médicos. Este último grupo está obligado por ley a presentar el formulario obligatorio inmediatamente después del descubrimiento de una función defectuosa del producto. Los formularios de envío por correo imprimibles están disponibles como alternativa al sistema de envío en línea (10).

Un informe MedWatch de un acontecimiento adverso no establece la causalidad. Para cualquier informe dado, no hay certeza de que el medicamento en cuestión causó la reacción. El evento adverso puede estar relacionado con la enfermedad subyacente que se está tratando,otro medicamento que se está tomando simultáneamente u otra cosa.

Los datos legibles por máquina de MedWatch, incluidos los informes de reacciones adversas a medicamentos de los fabricantes, forman parte de una base de datos pública. En el presente estudio, se utilizó la herramienta en línea OpenVigil2.1 para consultar la base de datos (11,12).Los datos de OpenVigil provienen exclusivamente de la FDA y MedWatch, no de las redes sociales (13). Openvigil calcula los ratios proporcionales de notificación (PRR) a partir de los informes de reacción adversa a los medicamentos para determinar si la combinación de un medicamento y un evento adverso están relacionados, utilizando los criterios presentados en el estudio de Evans et al (14).Un PRR = 2 indica que la reacción adversa es 2 veces más frecuente en los consumidores de la droga que en la población general. De acuerdo con los criterios presentados en el estudio de Evans et al (14), n>3 eventos adversos, valores de Chi-cuadrado con corrección de Yates >4 (P=0,05) y PRR >2 indican que la reacción adversa y el fármaco están relacionados.

Los datos de MedWatch son imperfectos, con informes inferiores y superiores, denominador faltante(es decir, el número de dosis de un medicamento), datos incorrectos, duplicados y/o faltantes en la base de datos (11). En consecuencia, el número total de informes de efectos adversos para todos los fármacos y/o el fármaco en cuestión de OpenVigil puede variar ligeramente de un fármaco a otro y para diferentes efectos adversos relacionados con el mismo fármaco. Los datos de flawedMedWatch han presentado un problema que todos los programas de software analítico, como OpenVigil, se han visto obligados a enfrentar (15).

La FDA ha emitido avisos legales de MedWatch: Las tasas de ocurrencia no se pueden establecer con informes. El número de reacciones sospechosas en el Sistema de Notificación de Eventos Adversos(FAERS, por sus siglas en inglés) de la FDA no debe utilizarse para determinar la probabilidad de que se produzca un efecto secundario. La FDA no recibe informes de cada evento adverso o error de medicación que ocurre con un producto. Hay una serie de factores que pueden determinar si se informará de un evento,como el tiempo que se ha comercializado un producto y la publicidad de un evento. Por lo tanto, la información de estos informes no puede utilizarse para estimar la incidencia (tasas de ocurrencia) de las acciones notificadas. Es importante destacar que los datos del FAERS por sí solos no son unindicador del perfil de seguridad del medicamento (https://www.fda.gov/drugs/surveillance/questions-and-answers-fdas-adverse-event-reporting-system-faers).

Análisis estadístico

Se utilizó la prueba de Chi cuadrado con corrección de Yates para determinar si una reacción adversa y el fármaco estaban relacionados. La prueba exacta de Fisher de 2 colas se utilizó para evaluar las diferencias en los informes de neuropatía entre estatinas solas y estatinas en combinación con niacina.

Resultados

Los datos utilizados para la evaluación de los criterios presentados en el estudio de Evans et al (14) para neuropatía (n>3 eventos adversos, valor de prueba Chi cuadrado >4, PRR >2) se presentan en los apartados I y II para estatinas solas, y en la Tabla III para estatinas + niacina.OpenVigil ha calculado el PRRs a partir de los informes de reacciones adversas a medicamentos para determinar si la combinación de fármaco y evento adverso está relacionada. En la tabla II se indica la asociación de la estatina con la neuropatía (sí o no), determinada por OpenVigil 2.1, así como la solubilidad de las estatinas.

Tabla I Datos utilizados para la evaluación de los criterios presentados en el estudio de Evans et al (14) para neuropatía por estatinas solas.

Tabla II Estatinas asociación withneuropathy.

Tabla III Datos utilizados para la evaluación de los criterios presentados en el estudio de Evans et al (14) para neuropatía en pacientes que tomabanestatina + niacina.

La mayoría de las estatinas solas estaban relacionadas con la toneuropatía. La asociación con neuropatía fue más pronunciada en las estatinas lipofílicas, atorvastatina y fluvastatina. La asociación fue más débil para las otras estatinas lipofílicas, la lovastatina y la simvastatina, posiblemente porque la lovastatina y la simvastatina son menos potentes que la orvastatina y la fluvastatina. Dos estatinas hidrofílicas, rosuvastatina y pravastatina, tenían una asociación similar más débil con laeuropatía que la atorvastatina y la fluvastatina, mientras que la pitavastatina no tenía informes de neuropatía. «Todos los demás medicamentos» se refiere a todos los medicamentos de la base de datos MedWatch de la FDA. De los 291.617 informes de efectos de estatinas a la FDA, 218 fueron de neuropatía, 0,07% (Tabla I).

Estatinas + niacina no estaban relacionadas con la neuropatía. Se enviaron a la FDA un total de 3 informes de neuropatía para pacientes en esta combinación de medicamentos, de 16.270 informes de efectos secundarios de estatinas + niacina, 0,02% (Tabla III).

La diferencia en los informes de neuropatía entre las estatinas solas y las estatinas + niacina (0,07% vs.0,02%; Tabla IV) fue significativa (P=0,006,prueba exacta de Fisher de 2 lados). MedWatch no registra la dosis.

Tabla IV Diferencias en los informes de neuropatía entre el uso de estatinas solas y el de estatinas + niacina.

Discusión

Los efectos secundarios frecuentes relacionados con las estatinas (dolores de cabeza,malestar estomacal, pruebas anormales de la función hepática y calambres musculares) son más comunes en las estatinas lipofílicas. Las estatinas hidrofílicas, en particular la pitavastatina, parecen tener menos efectos secundarios musculares que las estatinas solubles en lípidos (16).

Para entrar en el sistema nervioso y cruzar la barrera del cerebro sanguíneo, los medicamentos deben ser lipofílicos y de bajo peso molecular(17). Entre las estatinas analizadas en el presente estudio, la asociación de la neuropatía con la lipofilicidad fue notable, particularmente en el caso de laantervastatina. La pitavastatina, la pravastatina y la rosuvastatina, alhidrofílica, no mostraron asociación o asociación menor con laeuropatía.

La neuropatía periférica es un efecto secundario creíble de las estatinas. Debido a su inhibición de la síntesis de colesterol, las estatinas pueden alterar la función y la integridad de las membranas de las células nerviosas, en las que el colesterol desempeña un papel importante. La neuropatía inducida por estatinas puede estar relacionada con la inhibición de la HMG Co-A reductasa,la enzima que produce mevalonato y, en última instancia, colesterol. Además, las estatinas inhiben la enzima mitocondrial ubiquinona (coenzima Q10), que desempeña un papel crucial en el proceso respiratorio mitocondrial que controla el uso de energía en el tejido nervioso y muscular estriado (2). La administración de coenzima Q10 puede prevenir o disminuir el daño neuromuscular de las estatinas, como se ha demostrado para otras complicaciones. Los fabricantes de productos farmacéuticos conocen desde hace tiempo esta posibilidad, y Merck & Co., ha probado una combinación de estatina-CoenzymeQ10 (18).

La neuropatía periférica es una complicación rara asociada con el uso de estatinas (19). Gaist et al (1) informaron que, para las personas de edad ≥50 años,se produjo un caso de neuropatía periférica idiopática por cada 2.200 (IC del 95%, 880 a 7.300) años-persona de uso de estatinas. La uropatía presentaba características electrofisiológicas predominantemente de degeneración axonal y, por lo general, presentaba dolor, parestesias y numb; los reflejos de estiramiento muscular estaban ausentes en la mitad de los casos.El análisis no midió la gravedad de la neuropatía periférica.

Koslik et al (20), investigaron la neuropatía y los efectos adversos relacionados (músculo, funciones cognitivas y fatiga) en un grupo de médicos con estatinas. La edad avanzada fue un factor de riesgo y una dosis más alta se asoció con un aumento del riesgo. No todos los casos resolvieron los síntomas tras la interrupción del tratamiento con estatinas.

La asociación de estatinas con neuropatía continúa generando controversia. Por ejemplo, el gran estudio de la diabetes de Fremantle sugirió que las estatinas pueden ejercer efectos neuroprotectores en trastornos neurológicos, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple y los tumores cerebrales primarios (21,22).Además de sus potentes efectos anti ateroscleróticos y cardioprotectores, estudios clínicos y preclínicos convincentes delinean la eficacia neuro-protectora de las estatinas en todos estos trastornos neurológicos.

La administración de niacina se asocia con una serie de efectos secundarios, picazón, enrojecimiento y fatiga, especialmente en dosis más altas, lo que dificulta su uso. Sin embargo, solo se puede requerir una pequeña dosis de niacina para reducir el riesgo de neuropatía en los usuarios de instatin.

La controvertida asociación entre las estatinas y laeuropatía puede deberse a que estudios previos no han analizado el uso de niacina y los posibles efectos neuroprotectores de la niacina.Una explicación alternativa puede ser que las personas que toleran los efectos secundarios de la niacina también toleran la neuropatía y, por lo tanto, no la informan.

Múltiples informes han indicado que la niacina no es más útil para el manejo de la hiperlipidemia y debe ser abandonada (23). Sin embargo,dada la aparente capacidad de la niacina para reducir el riesgo de neuropatía, tal vez la niacina no se deba desechar por el momento. Se requieren estudios adicionales para determinar completamente los mecanismos de la niacina con respecto al uso de neuropatía y estatinas.

Agradecimientos

No se aplica.

Financiación

No se recibió financiación.

Disponibilidad de datos y materiales

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado o están disponibles en el autor correspondiente a petición razonable.

Las contribuciones de los autores

SL y PHR contribuyeron a la concepción, diseño,conducción y reporte del trabajo descrito en el presente estudio,y todos son responsables del contenido general como garantes. Ambos autores han leído y aprobado el manuscrito final.

Aprobación y consentimiento ético para participar

No aplicable.

Consentimiento del paciente para la publicación

No procede.

Intereses en competencia

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.