Fisiopatología del Síndrome Serotoninérgico
El síndrome serotoninérgico es causado por un aumento de la activación del receptor 5-HT del SNC. Por lo general, el aumento de la activación del receptor de 5-HT se debe a niveles significativamente elevados de 5-HT en el SNC, que ocurre como resultado de la actividad del agente proserotonérgico. Es útil pensar en el síndrome serotoninérgico no como un fenómeno de encendido / apagado, sino como un espectro continuo de toxicidad causada por el aumento de los niveles de 5-HT en el SNC. Esto es similar al espectro de gravedad de la enfermedad que existe para el SNM. Sin embargo, a diferencia del SNM, el síndrome serotoninérgico no es una reacción idiosincrásica, sino un fenómeno de efecto dosis causado por la combinación de agentes proserotonérgicos. Algunos investigadores han abogado por llamarlo toxicidad de serotonina, que es una descripción más precisa del fenómeno. Sin embargo, en muchos casos bien documentados de síndrome serotoninérgico, los niveles séricos de fármacos a menudo se encuentran en el rango terapéutico. Sin embargo, es posible que las concentraciones séricas de fármacos proserotonérgicos no se correlacionen con las concentraciones en los órganos terminales o, lo que es más importante, con una actividad serotoninérgica elevada en el SNC.
Hay varios grupos diferentes de receptores 5-HT que se encuentran en el SNC. Se cree que la mayoría de los síntomas observados en el síndrome serotoninérgico son causados por la estimulación del receptor postsináptico 5-HT2A.29-32 Este receptor es una proteína G ligada a la fosfolipasa C específica de fosfoinositidasa, así como un canal K+ (causa despolarización).33 Aunque la estimulación del receptor 5-HT1A genera un comportamiento estereotipado en ratones que alguna vez se pensó que eran análogos al síndrome serotoninérgico en humanos, no se cree que contribuya significativamente a las consecuencias patológicas de la toxicidad de la serotonina, y los antagonistas específicos no brindan protección contra la letalidad del síndrome serotoninérgico en un modelo de rata.30,31
La estimulación de los receptores 5-HT2A puede ocurrir de varias maneras diferentes: aumento de la síntesis de 5-HT (por ejemplo, l-triptófano); aumento de la liberación de 5-HT (por ejemplo, anfetaminas); disminución del catabolismo de 5-HT (por ejemplo, IMAO); disminución de la recaptación de 5-HT (por ejemplo, ISRS); estimulación directa del receptor de 5-HT (por ejemplo, N-5-metoxi,N-dimetiltripta-mina ); y aumento de la respuesta postsináptica de 5-HT por sistemas de mensajeros secundarios (por ejemplo, litio). El síndrome serotoninérgico también puede precipitarse tras la retirada de un agente con efectos antagonistas de 5-HT2A en un paciente con hipersensibilidad/regulación ascendente del receptor de 5-HT o en un paciente con un ISRS.34
La propensión de un agente a causar el síndrome de serotonina a menudo está directamente correlacionada con su capacidad para aumentar los niveles de serotonina en el cerebro o para estimular directamente los receptores 5-HT2A. Por lo general, se requiere una combinación de agentes farmacéuticos para provocar el síndrome serotoninérgico, pero se ha informado después de una sobredosis de agentes individuales.35,36 Por ejemplo, en un estudio se observó que el síndrome serotoninérgico ocurría en el 14% al 16% de los pacientes con sobredosis de ISRS. Además, la sobredosis de IMAO produce un síndrome tóxico que se solapa significativamente con el síndrome serotoninérgico. Es mucho más común que el síndrome serotoninérgico ocurra cuando se combinan dos agentes que elevan el tono serotoninérgico cerebral por dos mecanismos diferentes. Por ejemplo, muchos de los episodios graves o mortales del síndrome serotoninérgico se han debido a una interacción de IMAO con un inhibidor selectivo de la captación de serotonina.
La inhibición de la recaptación de serotonina parece ser una causa muy frecuente del síndrome serotoninérgico. Los ISRS paroxetina, clomipramina (un antidepresivo tricíclico ), sertralina, fluoxetina y venlafaxina (un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina ) han sido implicados como causas del síndrome serotoninérgico. Además de la clomipramina, los otros ATC (por ejemplo, imipramina, dothiepina y amitriptilina) tienen una afinidad mucho menor por el transportador de recaptación de 5-HT.37,38 Estos ATC rara vez han causado el síndrome serotoninérgico, pero no suelen causar morbilidad significativa a menos que se combinen con un IMAO. Se ha planteado la hipótesis de que la clorfeniramina y, posiblemente, la bromfeniramina pueden contribuir al síndrome serotoninérgico debido a las propiedades de los ISRS de estos medicamentos.37,39 La duloxetina, un nuevo ISRS, también es probablemente capaz de causar el síndrome serotoninérgico.
Ciertos opiáceos sintéticos tienen actividad ISRS y se han implicado como agentes capaces de precipitar el síndrome serotoninérgico cuando se combinan con otros agentes proserotonérgicos. Estos opiáceos incluyen tramadol, meperidina, dextrometorfano, metadona y pentazocina.40 El tramadol puede tener propiedades liberadoras de serotonina además de ser un ISRS.41
Los IMAO tradicionales, irreversibles y no selectivos (por ejemplo, tranilcipromina, fenelzina y clorgilina) y los IMAO más nuevos, reversibles y no selectivos (por ejemplo, moclobemida) son fácilmente capaces de precipitar el síndrome serotoninérgico cuando se combinan con otros agentes proserotonérgicos (véase el capítulo 29).La selegilina, un inhibidor selectivo e irreversible del IMAO-B, puede causar síndrome serotoninérgico a dosis más altas, ya que la selectividad de la MAO se pierde a dosis supraterapéuticas.Linezolid, un antibiótico más nuevo que tiene actividad MAO reversible, tiene el potencial de causar un síndrome serotoninérgico.
Varias drogas de abuso (por ejemplo, anfetaminas alucinógenas, alklitriptaminas y lisergamidas) pueden potenciar la actividad del SNC 5-HT y producir toxicidad similar al síndrome serotoninérgico, ya sea sola o en combinación con otros agentes. Los agonistas directos del receptor de serotonina (por ejemplo, dietilamida de ácido lisérgico (LSD), metilanfetamina 2,5 dimetoxi-4 (DOM), DMT y agentes liberadores de serotonina (por ejemplo, cocaína y 3,4-metilendioximetanfetamina ) pueden producir toxicidad similar al síndrome de serotonina.45-47 El L-triptófano se convierte en serotonina en el SNC y ha causado el síndrome de serotonina cuando se combina con un IMAO o un ISRS.
Se han implicado varias sustancias en la causa del síndrome serotoninérgico cuyo mecanismo contribuyente no se conoce bien. Se cree que el litio contribuye al síndrome serotoninérgico porque causa una inhibición de las fosfatasas, lo que resulta en un aumento de los fosfatos de inositol intracelulares y potencia los efectos mensajeros secundarios de la serotonina.33,48 La trazadona y la nefazodona han sido implicadas en varios casos de síndrome serotoninérgico, a pesar de que parecen tener propiedades antagonistas de 5-HT2A y no son inhibidores de la captación de 5-HT particularmente potentes.37,40,49 La buspirona es un agonista directo de 5-HT1A y se ha implicado en la causa del síndrome serotoninérgico, aunque su efecto parece débil.46,50 Sumatriptán (un agonista 5-HT1D) se ha implicado como causa del síndrome serotoninérgico a través de mecanismos inciertos.39,51 Parece que los antagonistas 5-HT3 (p. ej., ondansetrón y antieméticos similares) es poco probable que causen el síndrome serotoninérgico, aunque esto es controvertido.52 La bromocriptina y la L-dopa aumentan los niveles de serotonina en el cerebro y teóricamente pueden facilitar el desarrollo del síndrome serotoninérgico.
Es importante comprender las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de ciertos agentes proserotonérgicos. Por ejemplo, la fluoxetina y su metabolito activo, la norfluoxetina, tienen semividas de eliminación largas.40 Esto significa que habrá una inhibición significativa de la captación de serotonina mucho después de que se detenga el agente. Por lo tanto, se recomienda un período de «lavado» de 4 semanas después de la interrupción del medicamento. Otro ejemplo es el uso de IMAO irreversibles. Los pacientes necesitarán de 4 a 5 semanas para que el efecto de estos inhibidores enzimáticos se resuelva por completo. Se observan interacciones significativas con P-450 (y el efecto de polimorfismos genéticos) con varios de los medicamentos psiquiátricos y pueden dar lugar a la potenciación y prolongación de su efecto. Por ejemplo, la paroxetina tiene una inhibición significativa del CYP2D6, que puede aumentar los niveles séricos de otros medicamentos metabolizados por el CYP2D6.