neurotoksisten sairauksien mekanismien ja ympäristön neurotoksisuuden välille on tuoreessa tutkimuksessa tehty useita rinnakkaisuuksia. Itse asiassa kirjallisuudessa on runsaasti todisteita siitä, että hermosolukuolemat johtuvat toisiinsa liittyvistä kulkureiteistä. Tällaisten heikentävien tilojen varhaiseen puuttumiseen ja ennaltaehkäisyyn liittyviä haasteita ovat muun muassa loukkausten subkliininen havaitseminen riskipopulaatioissa ja prosessiin liittyvien erityisten hermokohteiden määrittely. Tässä yhteydessä eläinmalleilla tehdyistä kokeellisista tutkimuksista voidaan saada arvokasta tietoa alueellisten ja solujen alttiuden määrittämisestä tietyille neurologisille taudeille sekä kliinisten biomarkkereiden tunnistamisesta ja hallinnasta.
oksidatiivisen stressin markkerit
tämän tutkimuksen tulokset osoittivat MD: n, merkittävän oksidatiivisen stressin merkkiaineen, lisääntyneen merkittävästi, ja samanaikaisesti katalaasin, GSH: n ja GPX: n väheneminen PA-hoitoa saaneiden rottien aivojen homogenaateissa, mikä vahvisti oksidatiivisen stressin merkityksen autismin etiologiassa (Taulukko 1). Tämä jälkimmäinen löydös on edellä kuvattujen tulosten mukainen, sillä vaikka punasolujen lipoksidaatio on autistisilla lapsilla kaksi kertaa suurempi kuin ikäihmisten verrokeilla, GSH, GPX ja katalaasi ovat huomattavasti pienempiä .
Zoroglu et al. 2004 johtuvan antioksidantti laskee pienempi tuotanto tai suurempi kulutus hinnat, mikä merkitsee suurempaa alttiutta autistisen aivojen hapettimet. Havainnot ovat myös linjassa tuoreen aivoalueilla tehdyn tutkimuksen kanssa, jonka mukaan autististen lasten pikkuaivojen ja ohimoaivokuoren lipidihydroperoksidipitoisuudet ovat nousseet merkittävästi . Samanlaisia tuloksia saatiin myös macfaben et al-eläinmallin osalta. joka osoitti kohonneita lipidiperoksideja ja alempia GSH-tasoja, GPX-ja GRX-toimintoja sekä tyypillistä kognitiivista toimintakykyä, toistuvaa käyttäytymistä, objektiin kohdistuvaa käyttäytymistä ja sosiaalista käyttäytymistä rotilla, joille PA annettiin intraventrikulaarisesti .
tulokset osoittivat myös KREATIINIKINAASIARVON nousua ja LDH: n laskua, kaksi energia-aineenvaihduntaan liittyvää entsyymiä (Taulukko 2). Nämä tulokset ovat linjassa aiemman Al-Mosalim et al: n tutkimuksen havaintojen kanssa. saudiarabialaisten autististen lasten plasman ATP-pitoisuudet olivat matalammat sekä laktaatti-ja KREATIINIKINAASIAKTIIVISUUS koholla kuin verrokeilla. Lisäksi tässä tutkimuksessa havaittu aivojen CK: n aktivaatio voisi helposti liittyä Na+/K+ ATPaasin ja Ca2+/Mg2+ ATPaasin toiminnan merkittävään lisääntymiseen ja mitokondriaalisten elektroninsiirtoketjun (ETC) kompleksien ilmentymisen huomattavaan vähenemiseen autististen henkilöiden aivojen eri alueilla verrattuna heidän ikäsovittuneisiin kontrolleihinsa, ja se viittaa näiden entsyymien osuuteen autismin kirjon epänormaalin energiapiirin toiminnassa .
Lipidiprofiilimarkkerit
viimeaikaiset tutkimukset N-3-monityydyttymättömän rasvahapon (PUFA) dokosaheksaanihapon (DHA) ja prekursorisen eikosapentaeenihapon (EPA) mahdollisista rooleista ihmisen aivojen rakenteessa, toiminnassa ja mielenterveydessä ovat herättäneet kasvavaa kiinnostusta . DHA on aivojen kalvofosfolipideissä runsain PUFA, mikä kertoo sen roolista kalvon juoksevuudessa ja siihen liittyvässä metabolisessa ja hermostollisessa toiminnassa. Itse asiassa DHA keskittyy erityisesti hermosynapseihin, välittäjäaineiden signalointikohteisiin. Omega-6 PUFA-arakidonihappoa (AA) on myös runsaasti aivoissa, mikä heijastaa keskeistä roolia aivojen rakenteessa ja toiminnassa. Samoin AA: n esiasteella, gammalinoleenihapolla (yLA) ja N-3 DHA: n esiasteella EPA: lla katsotaan olevan keskeinen rooli aivojen toiminnassa erityisesti eikosanoidien synteesin kautta, joilla on anti-inflammatorisia, anti-tromboottisia ja vasodilatorisia ominaisuuksia . Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että sekä hoidettujen että käsittelemättömien rottaryhmien aivohomogenaattien PA-ja etikkahappopitoisuuksien välillä oli samankaltaiset korrelaatiot kuin lyhytketjuisilla rasvahapoilla ja pitkäketjuisilla (LC) – PUFA-pitoisuuksilla (Taulukko 3). Voitiin helposti havaita, että vaikka PA-ja etikkahapot olivat merkittävästi koholla, LC-PUFA-arvo väheni merkitsevästi PA-hoitoa saaneiden rottien aivojen homogenaateissa verrattuna käsittelemättömien verrokkien homogenaatteihin. Tämän havainnon perusteella, ehtyminen kirjataan useimmat LC-PUFA tasot voitaisiin oletettavasti johtuvan aivojen toimintahäiriö autististen potilaiden ja viittaa siihen, että ruokavalion täydentäminen LC-PUFA voisi auttaa hallinnassa lapsuuden käyttäytymiseen ja oppimisvaikeuksia liittyvät autismi.
lisäksi ja ottaen huomioon, että aivojen raportoidaan usein kykenevän syntetisoimaan vain muutamia rasvahappoja ja että useimpien rasvahappojen on näin ollen kuljettava veren kautta aivoihin, tästä saadut tiedot voitaisiin helposti yhdistää autismiin. Itse asiassa, El-Ansary et al. aiemmin esitetty uskottavia yhteyksiä, jotka liittyvät esiintyminen alemman PA plasmassa autististen potilaiden kohonneet tasot PA aivoissa. He selittivät, että plasman PA-arvo oli pienempi, koska veri virtasi voimakkaasti aivoihin. Itse asiassa, ja verrattuna muihin rasvahappoihin, propionaatin on aiemmin raportoitu risteytyvän BBB: n kanssa aivojen kertymäindeksillä 43,53 ja alhaisella Km-arvolla 2,03 . Koska kuljettajaproteiinien affiniteetti substraatteihin on sitä suurempi, 43,53%: n kertymäindeksi ja 2,03 Km: n arvo riittävät helpottamaan propionaatin tunkeutumista aivosoluun, mikä voisi selittää PA: n kohoamisen hoidettujen rottien aivohomogenaateissa. Itse asiassa tiedot, jotka on saatu pa-valmisteen intraventrikulaarisesta antamisesta rotille, kuten macfabe et al-eläinmallissa esitetyt tiedot. , voisi tarjota keinoja mallintaa useita näkökohtia, jotka liittyvät ihmisen ASD rotilla. Eläinmallitutkimuksista saadut tiedot, joissa PA: ta annetaan suun kautta, voivat toisaalta antaa näyttöä suolesta aivoihin kulkevan reitin merkityksestä autismin etiopatologiassa ja avata uusia mahdollisuuksia käyttökelpoisten farmaseuttisten ja/tai ravitsemuksellisten lähestymistapojen kehittämiselle autismin hoidossa ja ehkäisyssä.
tyydyttymättömillä rasvahapoilla (fosfatidyylietanoliamiini (PE), fosfatidyyliseriini (PS) ja fosfatidyylikoliini (PC)) rikastettujen fosfolipidien on usein raportoitu olevan välttämättömiä aivojen normaalille neurologiselle toiminnalle. Itse asiassa neurodegeneraation katsottiin aiemmin johtuvan fosfolipidien epänormaalista aineenvaihdunnasta aivoissa . Erytrosyyttikalvon fosfolipidin koostumuksen on myös osoitettu korreloivan aivojen fosfolipidikoostumuksen kanssa ja olevan mahdollisesti hyödyllinen merkkiaine neurologisille sairauksille . Tässä tutkimuksessa tutkitut fosfolipidit, eli PE, PS ja PC, olivat merkittävästi alhaisempia PA-hoitoa saaneiden rottien aivojen homogenaateissa kuin hoitamattomien verrokkiryhmien (Taulukko 4). Tämä voidaan katsoa johtuvan useita autistisia piirteitä erityisesti liittyvät oksidatiiviseen stressiin ja tulehdusreaktiot, kaksi mekanismeja, jotka ovat usein raportoitu pelata kriittinen rooli patofysiologia autismi. Tämä tulos on myös linjassa Pandey et al: n aiemmin raportoimien havaintojen kanssa. osoittamalla, että omega-6-fosfolipideillä, kuten PC: llä, oli anti-inflammatorisia ominaisuuksia TNFa: n ja H2O2: n indusoiman mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin (MAPK) eston kautta hermosolulinjassa SH-SY5Y ja estivät ydintekijä kappa B: n (NF-kappaB) fosforylaation ja aktivaation. Merkittävä ehtyminen aivojen PE, PC, ja PS aivojen homogenaattien pa-käsitelty rotat on myös sopusoinnussa havainnot äskettäin raportoitu El-Ansary et al. who kuvasi autistipotilaiden plasmassa olevan samanlaista fosfolipidien vähenemistä kuin ikäihmisillä verrokeilla. Nämä valitukset aivojen fosfolipidit, sekä implisiittinen osuus pa neurotoksisuutta etiopathology autismi, ovat myös yhdenmukaisia hypoteesi aiemmin edennyt Brown ja Austin, joka ehdotti dysregulated fosfolipidimetabolian taustalla biologinen komponentti autismi.
Neuroinflammaatioon liittyvät merkkiaineet
useat kirjallisuusraportit viittaavat siihen, että ympäristön ja mahdollisesti myös kohdun ja autoimmuunisairauksien riskitekijöiden tai keskushermoston paikallisen tulehduksen yhdistelmä voi edistää ASD: n patogeneesiä . Tämän tutkimuksen tulokset osoittavat selvästi IL-6: n, TNFa: n ja IFNy: n kohoamisen PA-hoitoa saaneiden rottien aivojen homogenaateissa (Taulukko 5). Tämä voisi tukea PA-neurotoksisuuden osuutta enterobakteerien ympäristötekijänä ja aineenvaihduntatuotteena autismin patogeneesissä, mikä on linjassa useissa autistisiin aivosytokiineihin liittyvissä kliinisissä tutkimuksissa raportoitujen havaintojen kanssa. Li ym. on esimerkiksi kehittänyt virtaussytometriamenetelmän (multiplexed bead analysis) aivojen (aivokuoren) uutteiden sytokiinipitoisuuksien mittaamiseksi. He osoittivat, että proinflammatoriset sytokiinit (TNFa, IL-6 ja granulosyyttien makrofagikasvutekijä), Th1-sytokiini (IFNy) ja kemokiini (IL-8) lisääntyivät merkittävästi ASD-potilaiden aivoissa verrattuna verrokkien aivoihin, mikä voisi oletettavasti viitata PA: n säilyneeseen toimintaan autististen piirteiden etiologiassa. Tuore tutkimus Ashood et al. raportoitu, että verrattuna Ikä-sovitettu tyypillisesti kehittää lapsia ja lapsia kehitysvammaisia muita kuin autismi, autististen lasten havaittiin läpikäyvän kasvua sytokiinitasot, jotka liittyivät enemmän heikentynyt viestintä ja poikkeava käyttäytymistä. Myös niillä rotilla todettu neuroinflammaatio, joille PA annettiin suun kautta, on yhdenmukainen Macfaben ym.äskettäin tekemän tutkimuksen havaintojen kanssa. joka osoitti IMMUNOHISTOKEMIALLISEN analyysin kautta aivokudosten intrakerebroventrikulaarisesti PA-ruiskutetut rotat, merkittävä reaktiivinen astroglioosi ja aktivoitu mikroglia, mikä tarjoaa todisteita luontainen neuroinflammatorinen vaste.
neurotransmissioon liittyvät merkkiaineet
useat todisteet ovat viitanneet siihen, että GABAerginen järjestelmä häiriintyy autismin kirjoon kuuluvien henkilöiden aivoissa ja että muuttunut inhibitio verkostossa todennäköisesti vaikuttaa kykyyn havaita tunneilmaisuja . Itse asiassa nykyisen työn tulokset osoittivat huomattavaa laskua GABA -, serotoniini-ja dopamiinipitoisuuksissa PA-hoitoa saaneiden rottien aivojen homogenaateissa. Aivojen serotoniinin ja dopamiinin lasku on todellakin ristiriidassa Naritan et al: n aiemman tutkimuksen kanssa. rotilla, joille annettiin talidomidia ja valproiinihappoa kahtena mahdollisena autismia indusoivana teratogeeninä, todettiin hippokampaalisen serotoniinin ja frontaalisen aivokuoren dopamiinipitoisuuden nousua. Tämä ero voi johtua ikään liittyvistä eroista. Itse asiassa, kun taas Eläimet työssä Narita et al. niille annettiin näitä kahta teratogeeniä alkiopäivinä (e)2, E4, E7, E9 ja E11, ja tässä tutkimuksessa kokeiltiin 21 päivän ikäisiä rotanpoikasia. Samanlaista vähenemistä on raportoitu aiemmin useissa kuvantamistutkimuksissa serotoniinin kuljettajaproteiinin sitoutumisesta tai tryptofaanin retentiosta autistisilla potilailla, kuten azmitia et al-tutkimuksessa. joka raportoi autististen potilaiden aivojen serotoniinijärjestelmän vähenemisestä ja antoi immunosytokemiallista näyttöä 2, 8-29-vuotiailta autistisilta luovuttajilta otettujen 5-hydroksitryptofaanin (5 – HT) aksonien (immunoreaktiivinen 5-HT-kuljettajalle) lisääntymisestä kuoleman jälkeisissä aivokudoksissa terveisiin verrokkeihin verrattuna. Kahdeksanvuotiailla ja sitä vanhemmilla autistisilla luovuttajilla havaittiin useita dystrofisia 5-HT-aksoneita terminaatiokentillä . Winter ym. ovat myös raportoineet samankaltaista serotoniinin ja dopamiinin vähenemistä prenataalisen virusinfektion jälkeen, mahdollisesti mallintaen häiriöitä, joita esiintyy skitsofreniaa ja autismia sairastavilla potilailla.
tässä tutkimuksessa todettu dopamiinin väheneminen on myös yhdenmukainen aiemman Garnier ym. – tutkimuksen kanssa. joka rekisteröi kohonneita dopamiinihydroksylaasi-ja homovanillihappoarvoja autistisilla lapsilla ja ilmoitti dopamiinin toimintahäiriön osallisuudesta autististen oireiden tuottamiseen. Lisäksi havaittu adrenaliinin ja noradrenaliinin väheneminen on sopusoinnussa dopamiinin kirjatun vähenemisen kanssa, sillä se on tärkeä aivojen normaalien toimintojen välittäjäaine ja toimii molempien esiasteena .
Pro-apoptoosiin liittyvät markkerit
Taulukko 7 osoittaa kohonneita kaspaasi-3: n, pro-apoptoottisen markkerin, ja hsp70: n pitoisuuksia stressin indusoimana proteiinina PA-hoitoa saaneiden rottien aivohomogenaateissa verrokkeihin verrattuna. Olczak ym.ovat äskettäin raportoineet samankaltaisesta kaspase-3: n lisääntymisestä. who esitti todisteita kaspaasi-3: n lisääntymisestä rotan aivojen kehittymisessä thimerosalin, autismin etiopatologiaan liittyvän merkuriaalisen yhdisteen, neurotoksisina vaikutuksina. Nousu voi johtua mitokondrioiden toimintahäiriöstä, BBB: n häiriöstä ja/tai apoptoosista, jotka ovat PA: n neurotoksisia markkereita. Stao ym. raportoitu, että BBB häiriö on varhainen tapahtuma, jota seuraa usein lisääntynyt HSP70 expression ja apoptoosi. He spekuloivat, että 3-nitropropionihappo vahingoittaa endoteelisoluja, mikä johtaa vasogeeniseen turvotukseen ja apoptoosiin. Tämän tutkimuksen tulokset näyttävät tukevan tällaista spekulaatiota, mikä osoittaa, että PA-hoitoa saaneilla rotilla hännän pituus, hännän momentti (comet DNA assay) ja DNA: n pirstoutuminen lisääntyivät erittäin merkittävästi verrattuna käsittelemättömiin kontrolleihin (Taulukko 7 ja kuva 1).
402 Pearsonin korrelaatioista 32 mitatun parametrin välillä, ainoastaan ne, jotka edustavat oksidatiivisen stressin merkkiaineena toimivan MD: n, joka on PA: n neurotoksisuuden päämekanismi, ja muiden parametrien välisiä merkitseviä korrelaatioita, on esitetty kuvissa 2 ja 3. On helppo huomata, että aivojen MD: n ja lyhytketjuisten rasvahappojen (PA ja etikkahappo), tulehdusta ehkäisevien markkereiden (TNFa, INFy, IL-6 ja HSP70) ja apoptoottisten markkereiden (caspase3, DNA: n hännän pituus ja momentti) välillä on positiivisia assosiaatioita. Negatiivisia korrelaatioita havaittiin MD: n ja GPX: n, GSH: n, pitkäketjuisten rasvahappojen ja välittäjäaineiden (GABA, 5-HT, dopamiini, adrenaliini ja nor-adrenaliini) välillä. Tämä saattaa viitata siihen, että lisääntynyt oksidatiivinen stressi, tila äskettäin raportoitu aiheuttaa sekä etiologista ja kliinistä merkitystä autismi, on tärkein mekanismi PA neurotoksisuuden.
32 tutkitusta muuttujasta vain 11 osoittaa huomattavan suurta herkkyyttä ja spesifisyyttä (> 80%) ROC-analyysillä mitattuna (tietoja ei näy). AUC-arvot (0, 688-1) ovat tilastollisesti tyydyttäviä, joten nämä parametrit (lueteltu taulukossa 8) viittaavat PA-neurotoksisuuden merkkiaineisiin.
kaiken kaikkiaan ehdotettu autististen piirteiden etiologia rotilla suun kautta annostelluilla PA-potilailla samoin kuin tämän tutkimuksen koehenkilöt saattoivat saada tukea uusimmassa ossenkopp et al-tutkimuksessa. joka osoitti, että 500 mg/kg vatsaonteloon annostelu PA voisi tuottaa sekä ehdollistettu maku välttäminen ja ehdollistettu paikka välttäminen rotilla kahtena autistinen käyttäytymistä. Lisäksi se tarjosi runsaasti todisteita PA: n säilyneistä neurotoksisista vaikutuksista rotan aivojen kehittymisen aikana, mikä viittaa siihen, että tätä enteristä bakteeritoksiinia ja kaupallistettua elintarvikelisäainetta voidaan pitää merkittävänä epigeneettisenä komponenttina, joka voi olla myötävaikuttamassa hälyttävään määrään, jolla autismi lisääntyy. Lisäksi tässä tutkimuksessa käytetty suun kautta annettu PA-aine voisi viitata suolesta aivoihin-akselin ja autismin patogeneesin välisiin yhteyksiin ja vuorostaan mahdollisiin lupaaviin mahdollisuuksiin, joita nämä yhteydet voivat tarjota autismin hoidossa ja ehkäisyssä sovellettaville farmaseuttisille ja/tai ravitsemuksellisille lähestymistavoille.