flere paralleller er eksplicit trukket mellem mekanismer for neuroudviklingssygdomme og miljømæssig neurotoksicitet i nyere forskning. Faktisk giver litteraturen rigelig dokumentation for indbyrdes forbundne veje, der resulterer i neuronal celledød. Udfordringerne for tidlig indgriben og forebyggelse af sådanne svækkende tilstande inkluderer subklinisk påvisning af fornærmelse i risikopopulationer og ved definition af de specifikke neurale mål, der er involveret i processen. I denne sammenhæng kan eksperimentelle undersøgelser af dyremodeller give værdifulde data om bestemmelse af regional og cellulær sårbarhed over for bestemte neuroudviklingssygdomme og identifikation og styring af kliniske biomarkører.
Oksidative stressmarkører
resultaterne af denne undersøgelse afslørede en signifikant stigning i MD, en signifikant markør for oksidativ stress, med et samtidig fald i katalase, GSH og GPKS i hjernehomogenaterne hos de pa-behandlede rotter, hvilket bekræftede rollen af oksidativ stress i autismens etiologi (tabel 1). Sidstnævnte fund er i overensstemmelse med tidligere beskrevne resultater, der rapporterer, at mens rødcellelipoksidering er dobbelt så høj blandt autistiske børn end i aldersmatchede kontroller, GSH, GP og katalase er signifikant lavere .
Al. 2004 tilskrives antioksidant falder til lavere produktion eller større forbrug satser, hvilket indebærer større sårbarhed af den autistiske hjerne til oksidanter. Resultaterne er også i tråd med en nylig undersøgelse af hjerneområder, der rapporterede en signifikant stigning i lipidhydroperilte niveauer i cerebellum og tidsmæssig bark af autistiske børn . Lignende resultater blev også registreret for dyremodellen af MacFabe et al. og lavere GSH-niveauer, sammen med typisk kognitiv handicap, gentagen adfærd, objektstyret adfærd og social adfærd hos rotter, hvortil PA blev administreret intraventrikulært .
resultaterne afslørede også en stigning i CK og et fald i LDH, to tegn relateret til energimetabolisme (tabel 2). Disse resultater er i tråd med resultaterne fra en tidligere undersøgelse foretaget af Al-Mosalim et al. det rapporterede lavere ATP-niveauer i røde blodlegemer sammen med forhøjede laktat-og CK-aktiviteter i plasma hos saudiske autistiske børn sammenlignet med aldersmatchede kontroller. Desuden kunne aktiveringen af hjerne CK observeret i denne undersøgelse let relateres til de signifikante stigninger i aktiviteterne i Na+/K+ ATPase og Ca2+/Mg2+ ATPase og det markante fald i ekspressionen af mitokondrie elektrontransportkæde (ETC) komplekser i forskellige regioner i hjernen hos autistiske forsøgspersoner sammenlignet med deres aldersmatchede kontroller og antyder bidraget fra disse celler til det unormale energikredsløb, der fungerer i autisme .
Lipidprofilmarkører
der er stigende interesse for nyere forskning om de potentielle roller af N-3 flerumættet fedtsyre (PUFA) docosaheksansyre (DHA) og precursor eicosapentaensyre (EPA) med hensyn til hjernestruktur, funktion og mental sundhed hos mennesker . DHA er den mest rigelige PUFA i hjernemembranphospholipider, hvilket er tegn på dets rolle i membranfluiditet og tilhørende metaboliske og neurale aktiviteter. Faktisk er DHA især koncentreret ved neurale synapser, steder med neurotransmittersignalering. Omega – 6 PUFA arachidonsyre (AA) er også rigeligt i hjernen, hvilket afspejler en nøglerolle i hjernens struktur og funktion. Ligeledes anses AA-forløberen, gamma-linolensyre (yLA) og n-3 DHA-forløberen EPA for at spille nøgleroller i hjernens funktion, især via syntesen af eicosanoider, der har antiinflammatoriske, antitrombotiske og vasodilatoriske egenskaber . For så vidt angår denne undersøgelse indikerede resultaterne lignende sammenhænge mellem niveauerne af PA og eddikesyre som kortkædede fedtsyrer og langkædede (LC)-PUFA i hjernehomogenaterne hos både de behandlede og ubehandlede grupper af rotter (tabel 3). Det kunne let observeres, at mens PA og eddikesyrer var signifikant forhøjede, blev LC-PUFA signifikant nedsat i hjernehomogenaterne hos de PA-behandlede rotter sammenlignet med dem fra de ubehandlede kontroller. Baseret på denne observation kunne udtømningen registreret for de fleste LC-PUFA-niveauer formodentlig tilskrives hjernedysfunktionen hos de autistiske patienter og antyder, at kosttilskud med LC-PUFA kan hjælpe med at håndtere barndoms adfærdsmæssige og indlæringsvanskeligheder relateret til autisme.
og i betragtning af det faktum, at hjernen ofte rapporteres at være i stand til kun at syntetisere nogle få fedtsyrer, og at de fleste fedtsyrer Følgelig skal passere gennem blodet ind i hjernen, kunne de data , der er opnået i denne henseende, let knyttes til autisme. Faktisk, El-Ansary et al. tidligere leverede plausible links, der relaterede forekomsten af lavere PA i plasma hos autistiske patienter til forhøjede niveauer af PA i deres hjerne. De tilskrev den lavere plasma PA til den høje tilstrømningshastighed fra blod til hjerne. Faktisk og sammenlignet med andre fedtsyrer blev propionat tidligere rapporteret at krydse BBB med et hjerneoptagelsesindeks på 43,53 og en lav Km-værdi på 2,03 . Da jo lavere Km er, desto højere er transportørernes affinitet for substraterne, er et optageindeks på 43,53% og en Km-værdi på 2,03 nok til at lette penetrationen af propionat i hjernecellen, hvilket kunne forklare forhøjelsen af PA i hjernehomogenaterne hos de behandlede rotter. Faktisk er dataene opnået fra intraventrikulær administration af PA til rotter, såsom dem, der præsenteres i Dyremodellen af MacFabe et al. , kunne give midler til at modellere en række aspekter vedrørende human ASD hos rotter. Data genereret fra dyremodelundersøgelser, hvor PA administreres oralt, kan på den anden side give bevis for vigtigheden af tarm-til-hjerne-vejen i autismens etiopatologi og åbne nye muligheder for udvikling af gennemførlige farmaceutiske og/eller ernæringsmæssige tilgange til behandling og forebyggelse af autisme.
phospholipider beriget med umættede fedtsyrer (phosphatidylethanolamin (PE), phosphatidylserin (PS) og phosphatidylcholin (PC)) er ofte blevet rapporteret at være afgørende for hjernens normale neurologiske funktion. Faktisk blev neurodegeneration tidligere tilskrevet unormal metabolisme af phospholipider i hjernen . Sammensætningen af erythrocytmembranphospholipid har også vist sig at korrelere med hjernefosfolipidsammensætning og være en potentielt nyttig markør for neurologiske sygdomme . De phospholipider, der blev undersøgt i det nuværende arbejde, nemlig PE, PS og PC, var signifikant lavere i hjernehomogenaterne hos PA-behandlede rotter end hos den ubehandlede kontrolgruppe (Tabel 4). Dette kan tilskrives en række autistiske træk, især dem, der er relateret til oksidativ stress og inflammatoriske reaktioner, to mekanismer, der ofte er rapporteret at spille kritiske roller i autismens patofysiologi. Dette resultat er også i tråd med de resultater, der tidligere er rapporteret af Pandey et al. viser, at omega-6 phospholipider, såsom PC, udviste antiinflammatoriske egenskaber gennem inhibering af TNFa og H2O2-induceret Mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK) i den neuronale cellelinie SH-SY5Y og forhindrede phosphorylering og aktivering af nuklear faktor-kappa B (NF-kappaB). Den betydelige udtømning af hjerne PE, PC, og PS i hjernehomogenaterne hos PA-behandlede rotter er også i overensstemmelse med de fund, der for nylig er rapporteret af El-Ansary et al. der beskrev en lignende udtømning med hensyn til disse phospholipider i plasma hos autistiske patienter sammenlignet med aldersmatchede kontroller. Disse udtømninger af hjernefosfolipider, såvel som det implicitte bidrag fra PA-neurotoksicitet i autismens etiopatologi, er også i overensstemmelse med den hypotese, der tidligere blev fremført af brun og Austin, der foreslog dysreguleret phospholipidmetabolisme som den underliggende biologiske komponent i autisme.
neuroinflammationsrelaterede markører
flere rapporter i litteraturen antyder, at en kombination af miljømæssige og muligvis in utero og autoimmune risikofaktorer eller CNS lokaliseret betændelse kan bidrage til patogenesen af ASD . Resultaterne af denne undersøgelse viser tydeligt forhøjelsen af IL-6, TNFa og IFNy i hjernehomogenaterne hos PA-behandlede rotter (tabel 5). Dette kunne yde støtte til bidraget fra PA-neurotoksicitet, som en miljøfaktor og metabolisk produkt af enteriske bakterier, til patogenesen af autisme, hvilket er i tråd med resultaterne rapporteret i flere kliniske undersøgelser relateret til autistiske hjernecytokiner. Li et al. har for eksempel udviklet en strømningscytometri metode (multiplekset perleanalyse) til måling af cytokinniveauer i hjerne (hjernebark) ekstrakter. De viste, at proinflammatoriske cytokiner (TNFa, IL-6 og granulocyt makrofag kolonistimulerende faktor), Th1 cytokin (IFNy) og kemokin (IL-8) blev signifikant forøget i hjernen hos ASD-patienter sammenlignet med dem af kontroller, som formodentlig kunne antyde en bevaret funktion af PA i etiologien af autistiske træk. En nylig undersøgelse foretaget af Ashood et al. rapporterede det, sammenlignet med aldersmatchede typisk udviklende børn og børn med andre udviklingshæmninger end autisme, autistiske børn blev bemærket at gennemgå stigninger i cytokinniveauerne, der var forbundet med mere nedsat kommunikation og afvigende adfærd. Ligeledes er den neuroinflammation, der er registreret for gruppen af rotter, hvortil PA blev administreret oralt, i overensstemmelse med resultaterne af en nylig undersøgelse foretaget af MacFabe et al. hvilket viste, gennem den immunhistokemiske analyse af hjernevæv fra intracerebroventrikulært pa-injicerede rotter, en bemærkelsesværdig reaktiv astrogliose og aktiveret mikroglia, hvilket giver bevis for en medfødt neuroinflammatorisk respons.
Neurotransmissionsrelaterede markører
flere beviser har antydet, at det GABAergiske system forstyrres i hjernen hos personer med autisme, og at ændret hæmning i netværket sandsynligvis vil påvirke evnen til at opfatte følelsesmæssige udtryk . Faktisk afslørede resultaterne af det nuværende arbejde markante fald i GABA -, serotonin-og dopaminniveauerne i hjernehomogenaterne hos PA-behandlede rotter. Faldet registreret for hjerne serotonin og dopamin er faktisk i uenighed med en tidligere undersøgelse foretaget af Narita et al. som rapporterede en stigning i hippocampus serotonin og frontalbarken dopaminniveauer hos rotter, hvortil thalidomid og valproinsyre blev administreret som to potentielle autismeinducerende teratogener. Denne uoverensstemmelse kan tilskrives aldersrelaterede forskelle. Faktisk, mens dyrene i Narita et al. fik disse to teratogener på embryonale dage (E)2, E4, E7, E9 og E11, den nuværende undersøgelse eksperimenterede med 21 dage gamle rotteunger. Lignende fald blev tidligere rapporteret i flere billeddannelsesundersøgelser af serotonintransportørbinding eller tryptophanretention hos autistiske patienter, f.eks. som rapporterede om et fald i hjernens serotoninsystem hos autistiske patienter og leverede immunocytokemisk bevis for en stigning i 5-hydroksytryptophan (5-HT) aksoner (immunreaktiv til 5-HT – transportør) af hjernevæv efter døden taget fra 2,8-til 29-årige autistiske donorer sammenlignet med sunde kontroller. I autistiske donorer otte år og ældre blev flere typer dystrofiske 5-HT-aksoner påvist i termineringsfelterne . Vinter et al. har også rapporteret et lignende fald i serotonin og dopamin efter prenatal virusinfektion, der potentielt modellerer forstyrrelser, der forekommer hos patienter med schisofreni og autisme.
faldet registreret i denne undersøgelse med hensyn til dopamin er også i overensstemmelse med den tidligere undersøgelse af Garnier et al. homovanilsyre (HVA) hos autistiske børn og rapporterede involvering af dopamindysfunktion i produktionen af autistiske symptomer. Endelig er den observerede reduktion i adrenalin og noradrenalin i overensstemmelse med det registrerede fald i dopamin som en vital neurotransmitter til normale funktioner i hjernen og fungerer som en forløber for begge .
Pro-apoptoserelaterede markører
Tabel 7 viser forhøjede niveauer af caspase-3, en pro-apoptotisk markør og HSP70 som et stressinduceret protein i hjernehomogenater hos PA-behandlede rotter sammenlignet med kontroller. En lignende stigning i caspase – 3 er for nylig blevet rapporteret af Olcsak et al. hvem fremlagde bevis for en stigning i caspase-3 i udviklingen af rottehjerner som neurotoksiske virkninger af thimerosal, en mercurial forbindelse involveret i autismens etiopatologi. Denne stigning kan tilskrives mitokondriel dysfunktion, Forstyrrelse af BBB og/eller apoptose, som er neurotoksiske markører for PA. Stao et al. rapporteret, at BBB-forstyrrelse er en tidlig begivenhed, der ofte efterfølges af øget Hsp70-ekspression og apoptose. De spekulerer i, at 3-nitropropionsyre beskadiger endotelceller, hvilket fører til vasogent ødem og apoptose. Resultaterne af det nuværende arbejde synes at bekræfte sådan spekulation, hvilket giver bevis for en meget signifikant stigning i halelængden, halemomentet (comet DNA assay) og DNA-fragmentering hos PA-behandlede rotter sammenlignet med de ubehandlede kontroller (Tabel 7 og figur 1).
af 402 Pearsons korrelationer mellem de 32 målte parametre, kun dem, der repræsenterer de signifikante korrelationer mellem MD som en markør for oksidativ stress, en vigtig mekanisme for PA-neurotoksicitet, og de andre parametre er vist i figur 2 og 3. Det kan let bemærkes, at der er positive sammenhænge mellem hjerne MD og kortkædede fedtsyrer (PA og eddikesyre), proinflammatoriske markører (TNFa, INFy, IL-6 og HSP70) og pro-apoptotiske markører (caspase3, DNA hale længde og øjeblik). Der blev observeret Negative korrelationer mellem MD og GSH, langkædede fedtsyrer og neurotransmittere (GABA, 5-HT, dopamin, adrenalin og Nor-adrenalin). Dette kan tyde på, at øget oksidativ stress, en status, der for nylig er rapporteret at udøve både etiologisk og klinisk betydning ved autisme, er den vigtigste mekanisme for PA-neurotoksicitet.
af de 32 undersøgte parametre viser kun 11 bemærkelsesværdig høj følsomhed og specificitet (>80%) målt ved ROC-analyse (data ikke vist). AUC-værdier på (0,688 til 1) er statistisk tilfredsstillende til at antyde disse parametre (angivet i tabel 8) som markører for PA-neurotoksicitet.
samlet set den foreslåede etiologi af autistiske træk hos rotter oralt administreret PA, ligesom emnerne i denne undersøgelse kunne finde støtte i den seneste undersøgelse af ossenkopp et al. hvilket viste, at 500 mg/kg intraperitoneal administration af PA kunne producere både konditioneret smagsundgåelse og konditioneret stedundgåelse hos rotter som to autistiske adfærd. Yderligere, det gav rigelig dokumentation for de konserverede neurotoksiske virkninger af PA under udviklingen af rottehjerner, hvilket antyder, at dette enteriske bakterietoksin og kommercialiseret fødevaretilsætningsstof kan betragtes som en signifikant epigenetisk komponent, der kan bidrage til de alarmerende hastigheder, som autisme stiger med. Desuden kan det oralt administrerede PA anvendt i denne undersøgelse pege på forbindelser mellem tarm-til-hjerne-aksen og patogenesen af autisme og til gengæld til de potentielle lovende muligheder, som disse forbindelser kan tilbyde til farmaceutiske og/eller ernæringsmæssige tilgange til behandling og forebyggelse af autisme.