Několik paralely explicitně byl vypracován mezi mechanismy neurologického onemocnění a životního prostředí neurotoxicity v nedávném výzkumu. Ve skutečnosti, literatura poskytuje dostatek důkazů pro vzájemně propojené cesty, které vedou ke smrti neuronálních buněk. Výzvy pro včasnou intervenci a prevenci takových oslabujících stavů zahrnují subklinickou detekci urážky u ohrožených populací a při definování specifických nervových cílů zapojených do procesu. V této souvislosti, experimentální studie na zvířecích modelech může poskytnout cenná data, jako na stanovení regionálních a mobilní zranitelnosti konkrétního neurologického onemocnění a identifikace a řízení klinických biomarkerů.
Oxidačního stresu markery
zjištění této studie odhalila významné zvýšení MD, významný marker oxidačního stresu, s tím spojený pokles kataláza, GSH a GPX v mozkové homogenáty PA-léčených potkanů, což potvrdilo roli oxidačního stresu v etiologii autismu (Tabulka 1). Tento nález je v souladu s dříve popsanými výsledky hlásí, že zatímco red-cell lipoxidation je dvakrát vyšší u autistických dětí než u věkově kontroly, GSH, GPX a kataláza jsou výrazně nižší .
Zoroglu et al. 2004 připsat antioxidant snižuje na nižší výrobní nebo větší spotřebu, což znamená větší zranitelnost autistický mozek oxidanty. Zjištění jsou také v souladu s nedávné studie na oblasti mozku, které vykazují významné zvýšení lipidů hydroperoxide úrovně v mozečku a temporálním kortexu autistických dětí . Podobné výsledky byly také zaznamenány pro zvířecí model MacFabe et al. který ukázal zvýšené lipidové peroxidy a nižší hladiny GSH, GPX a GRX činnosti, spolu s typickými kognitivní postižení, opakující se chování, objekt-režie chování a sociální chování u potkanů, na které PA byl podáván intraventrikulárně .
výsledky také odhalily zvýšení CK a snížení LDH, dvou enzymů souvisejících s energetickým metabolismem (Tabulka 2). Tyto výsledky jsou v souladu se zjištěními předchozí studie al-Mosalim et al. to uvádělo nižší hladiny ATP v červených krvinkách spolu se zvýšenými aktivitami laktátu a CK v plazmě saúdských autistických dětí ve srovnání s kontrolami odpovídajícími věku. Navíc, aktivace mozku CK pozorovány v této studii mohl být snadno týkající se významné zvýšení aktivity na+/K+ Atpázy a Ca2+/Mg2+ Atpázy a výrazný pokles v expresi mitochondriálního elektronového transportního řetězce (ETC) komplexů v různých oblastech mozku autistických pacientů v porovnání s jejich věkem-uzavřeno kontrol a navrhuje příspěvek z těchto enzymů, abnormální energie obvodu fungování u autismu .
Lipidový profil značky
Tam je rostoucí zájem v posledních výzkumu na potenciální role n-3 polynenasycené mastné kyseliny (PUFA) dokosahexaenová kyselina (DHA) a prekurzor kyseliny eikosapentaenové (EPA), s ohledem na mozkové struktury, funkce a duševní zdraví v lidské bytosti . DHA je nejhojnější PUFA v fosfolipidech mozkové membrány, což svědčí o jeho roli v tekutosti membrány a souvisejících metabolických a nervových aktivitách. Ve skutečnosti je DHA zvláště koncentrována na nervových synapsích, místech neurotransmiterové signalizace. Omega-6 PUFA kyselina arachidonová (AA) je také Hojná v mozku, což odráží klíčovou roli ve struktuře a funkci mozku. Stejně tak AA prekurzoru, kyseliny gama-linolenové (yLA), a n-3 DHA prekurzoru EPA jsou považovány hrát klíčovou roli ve fungování mozku, zejména prostřednictvím syntézy eikosanoidů, které mají protizánětlivé, anti-trombotické, a vazodilatační vlastnosti . Co se týče této studie je znepokojen, zjištění vyplynulo, podobné korelace mezi úrovní PA a octové kyseliny jako mastné kyseliny s krátkým řetězcem a s dlouhým řetězcem (LC)-PUFA v mozkové homogenáty obou ošetřené a neošetřené skupiny potkanů (Tabulka 3). To by mohla být snadno pozorovat, že zatímco PA a kyseliny octové byly výrazně zvýšené, LC-PUFA byly významně sníženy v mozkové homogenáty PA-léčených potkanů ve srovnání s těmi z neošetřené kontroly. Na základě tohoto pozorování, vyčerpání zaznamenán u většiny LC-PUFA úrovně, pravděpodobně by mohla být přičítán mozkové dysfunkce v autistické pacienty a naznačuje, že dietní suplementace LC-PUFA může pomoci v řízení dětství behaviorální a vzdělávací obtíže spojené s autismem.
Kromě toho, a vzhledem k tomu, že mozek je často hlášeny být schopné syntetizovat jen pár mastných kyselin, a že většina mastných kyselin musí proto projít krve do mozku , získaná data v tomto ohledu by mohly být snadno spojeny s autismem. Ve skutečnosti, El-Ansary a kol. dříve poskytoval věrohodné odkazy, které souvisí výskyt nižší PA v plazmě autistických pacientů ke zvýšení úrovně PA v jejich mozku. Přisuzovali nižší plazmatickou PA vysoké rychlosti přílivu z krve do mozku. Ve skutečnosti, a ve srovnání s jinými mastných kyselin, propionát bylo dříve oznámeno přes BBB s mozkem příjmu index 43.53 a nízkou hodnotou Km 2,03 . Protože čím nižší je Km, tím vyšší je afinita transportéry pro substráty, pak příjmu index 43.53% a Km hodnota 2,03 jsou dost usnadnit pronikání propionátu do mozkových buněk, což by mohlo vysvětlit zvýšení PA v mozkové homogenáty z léčených potkanů. Ve skutečnosti údaje získané z intraventrikulárního podávání PA potkanům, jako jsou údaje uvedené ve zvířecím modelu MacFabe et al. , by mohl poskytnout prostředky k modelování řady aspektů týkajících se lidského ASD u potkanů. Údaje získané ze zvířecích modelových studií, v nichž PA je perorálně podávaný možná, na druhé straně, poskytují důkazy pro význam gut-k-mozek dráhy v etiopathology autismu a otevřít nové příležitosti pro rozvoj proveditelné farmaceutické a/nebo nutriční přístupy pro léčbu a prevenci autismu.
Fosfolipidy obohacený na nenasycené mastné kyseliny (fosfatidylethanolaminu (PE), fosfatidylserin (PS) a fosfatidylcholinu (PC)) byly často hlášeny být nezbytné pro normální neurologické funkce mozku. Ve skutečnosti byla neurodegenerace dříve připisována abnormálnímu metabolismu fosfolipidů v mozku . Ukázalo se také, že složení fosfolipidu membrány erytrocytů koreluje se složením fosfolipidů v mozku a je potenciálně užitečným markerem pro neurologická onemocnění . Fosfolipidy zkoumané v této práci, jmenovitě PE, PS a PC, byly významně nižší v mozkových homogenátech potkanů léčených PA než v neléčené kontrolní skupině (Tabulka 4). To by mohla být přičítána řada autistické rysy, zvláště ty, týkající se oxidačního stresu a zánětlivé reakce, dva mechanismy, které byly často hlášeny hrát klíčovou roli v patofyziologii autismu. Tento výsledek je také v souladu se zjištěními, která dříve uvedli Pandey et al. ukazuje se, že omega-6, fosfolipidy, jako je PC, vystavoval protizánětlivé účinky prostřednictvím inhibice TNFa a H2O2 indukovanou mitogen-aktivované protein kinázy (MAPK) v neuronální buněčné linii SH-SY5Y a brání fosforylaci a aktivaci nukleárního faktoru-kappa B (NF-kappaB). Značné vyčerpání mozku, PE, PC, a PS v mozkové homogenáty PA-léčených potkanů je také ve shodě s výsledky, nedávno uvedl, El-Ansary et al. who popsala podobnou depleci z hlediska těchto fosfolipidů v plazmě autistických pacientů ve srovnání s kontrolami odpovídajícími věku. Tyto vyčerpanosti mozkových fosfolipidů, stejně jako předpokládané příspěvek PA neurotoxicity v etiopathology autismu, jsou také v souladu s hypotézou dříve advanced Brown a Austin, který navrhl jejich poškození fosfolipidové metabolismus jako základní biologická složka autismem.
Zánět související značky
Několik zpráv v literatuře naznačují, že kombinace životního prostředí a, možná, v děloze a autoimunitní rizikové faktory nebo CNS lokalizované zánět může přispět k patogenezi ASD . Výsledky této studie jasně ukazují zvýšení IL-6, TNFa a IFNy v mozkových homogenátech potkanů léčených PA (tabulka 5). To by mohlo poskytovat podporu pro přínos PA neurotoxicity, jako faktor životního prostředí a metabolických produktů střevních bakterií, aby se patogeneze autismu, což je v souladu s nálezy hlášeny v několika klinických studií týkající se autistický mozek cytokinů. Li et al. vyvinula například metodu průtokové cytometrie (multiplexní analýza korálků) k měření hladin cytokinů v extraktech mozkové kůry. Ty ukázaly, že prozánětlivých cytokinů (TNFa, IL-6, a granulocyty, makrofágy kolonie stimulující faktor), Th1 cytokinů (IFNy), a chemokinový (IL-8) byly významně zvýšené v mozku ASD pacientů ve srovnání s těmi prvky, které by pravděpodobně naznačují zachované funkci PA v etiologii autistické rysy. Nedávná studie Ashood et al. hlásil, že ve srovnání s věkově odpovídajícími typicky rozvojové děti a děti s mentálním postižením jiné než autismus, autistické děti, byly zaznamenány podstoupit zvýšení hladiny cytokinů, které byly spojeny s více narušenou komunikační a deviantního chování. Navíc, zánět zaznamenán u skupiny potkanů, které PA byl perorálně podáván je v souladu s výsledky nedávné studie MacFabe et al. který ukázal, přes imunohistochemická analýza mozkových tkání z intracerebroventricularly PA-injekčně krysy, pozoruhodný reaktivní astrogliosis a aktivované mikroglie, a tak poskytuje důkazy pro vrozenou neuroinflammatory reakci.
Neurotransmise související značky
Více řádků důkazy naznačují, že Gabaergní systém je narušena v mozku osoby s autismem a který změnil inhibice v rámci sítě, je pravděpodobné, že vliv na schopnost vnímat emocionální výrazy . Ve skutečnosti zjištění této práce odhalila výrazné snížení hladin GABA, serotoninu a dopaminu v mozkových homogenátech potkanů léčených PA. Pokles zaznamenaný u serotoninu a dopaminu v mozku je ve skutečnosti v rozporu s předchozí studií Narita et al. což hlášeno zvýšení v hipokampu serotoninu a frontální kůře hladiny dopaminu krys, na které thalidomid a kyseliny valproové byly podávány jako dva potenciální autismus vyvolávající teratogeny. Tento rozpor lze připsat rozdílům souvisejícím s věkem. Ve skutečnosti, zatímco zvířata v práci Narita et al. tyto dva teratogeny byly podávány v embryonálních dnech (E) 2, E4, E7, E9 a E11, tato studie experimentovala s 21denními mláďaty potkanů. Podobné snížení bylo dříve hlášeno v několika zobrazovacích studiích o vazbě na serotoninový transportér nebo retenci tryptofanu u autistických pacientů, jako je práce Azmitia et al. který informoval o pokles v mozku serotonin systém autistických pacientů a za předpokladu, imunocytochemické důkazy pro zvýšení 5-hydroxytryptophan (5-HT) axony (imunoreaktivních na 5-HT transportér) posmrtné mozkové tkáně odebrané z 2.8 – 29-letý autistický dárců ve srovnání se zdravými kontrolami. U autistických dárců ve věku osmi let a starších bylo v terminačních polích detekováno několik typů dystrofických 5-HT axonů . Winter et al. byly také hlášeny podobné snížení serotoninu a dopaminu následující prenatální virové infekce, potenciálně modelování poruch, které se vyskytují u pacientů se schizofrenií a autismem.
pokles zaznamenaný v této studii s ohledem na dopamin je také v souladu s dřívější studií Garnier et al. které zaznamenaly zvýšené dopaminu hydroxylázy a homovanillic kyseliny (HVA) v autistické děti a hlásil zapojení dopaminu dysfunkce při výrobě autistické symptomy. Konečně, pozorované snížení adrenalinu a noradrenalinu je v souladu s zaznamenán pokles dopaminu, jako zásadní neurotransmiter pro normální funkce v mozku a slouží jako prekurzor obou .
Pro-apoptózy související značky
Tabulka 7 ukazuje zvýšené hladiny kaspázy-3, pro-apoptotických markerů, a HSP70 jako stres-indukované proteinu v mozkové homogenáty PA-léčených potkanů ve srovnání s kontrolami. Podobné zvýšení kaspázy-3 bylo nedávno hlášeno Olczakem a kol. who poskytla důkazy o zvýšení kaspázy-3 ve vývoji mozků potkanů jako neurotoxických účinků thimerosalu, rtuťové sloučeniny zapojené do etiopatologie autismu. Tento nárůst lze připsat mitochondriální dysfunkci, narušení BBB a / nebo apoptóze, což jsou neurotoxické markery PA. Stao et al. hlášeno, že narušení BBB je časná událost, po které často následuje zvýšená exprese HSP70 a apoptóza. Spekulují, že kyselina 3-nitropropionová poškozuje endotelové buňky, což vede k vazogennímu edému a apoptóze. Zjištění této práce se zdá, potvrdil tak spekulace, dává důkaz pro vysoce významné zvýšení délka ocasu, ocas chvíli (kometa DNA test), a fragmentaci DNA v PA-léčených potkanů ve srovnání s neléčenými kontrolami (Tabulka 7 a Obrázek 1).
402 Pearsonův korelace mezi 32 měřených parametrů, pouze těch, které zastupují významné korelace mezi MD jako marker oxidačního stresu, hlavní mechanismus PA neurotoxicity, a ostatní parametry jsou zobrazeny na Obrázcích 2 a 3. To může být snadno si všiml, že existuje pozitivní asociace mezi mozkovými MD a krátké řetězce mastných kyselin (PA a kyselina octová), prozánětlivých markerů (TNFa, INFy, IL-6, a HSP70) a pro-apoptotických markerů (caspase3, DNA délka ocasu a moment). Byly pozorovány negativní korelace mezi MD a GPX, GSH, mastnými kyselinami s dlouhým řetězcem a neurotransmitery (GABA, 5-HT, dopamin, adrenalin a nor-adrenalin). To může naznačovat, že zvýšený oxidační stres, stav nedávno uvedl, vyvíjet oba etiologických a klinický význam v autismu, je nejdůležitější mechanismus PA neurotoxicity.
z 32 studovaných parametrů vykazuje pouze 11 pozoruhodně vysokou citlivost a specificitu (>80%), měřeno analýzou ROC (údaje nejsou zobrazeny). Hodnoty AUC (0.688 1) jsou statisticky uspokojivé naznačují, že tyto parametry (uvedené v Tabulce 8) jako markery PA neurotoxicity.
Celkově navrhl etiologie autistických rysů u potkanů perorálně podávaného PA, jak byly předměty této studie by mohla najít podporu v nejnovější studii Ossenkopp et al. což ukázalo, že intraperitoneální podání PA v dávce 500 mg/kg může u potkanů vyvolat jak podmíněné vyhýbání se chuti, tak podmíněné vyhýbání se místu jako dvě autistická chování. Dále poskytla dostatek důkazů pro zachovaných neurotoxické účinky PA v průběhu vývoje potkana mozek, a tak naznačuje, že tento střevní bakteriální toxin a uvést na trh potravinářskou přídatnou látku lze považovat za významné epigenetické součást, která může přispívat na alarmující sazby, s níž autismu se zvyšuje. Navíc, perorálně podávaný PA použité v této studii by mohlo ukazovat na spojení mezi střevě-k-mozek osy a patogeneze autismu a, podle pořadí, potenciál slibné příležitosti, které tyto odkazy mohou nabídnout pro farmaceutické a/nebo nutriční přístupy pro léčbu a prevenci autismu.