tapaus
potilas on 69-vuotias nainen, jolla on metastasoitunut keuhkojen adenokarsinooma ja joka etenee erlotinibihoidosta huolimatta. Hänellä todettiin syyskuussa 2016 laajoja molemminpuolisia keuhkon kyhmyjä, skleroottisia luisia leesioita ja aivojen etäpesäkkeitä. Ensimmäinen CT-ohjattu biopsia vasemmasta ylälohkon massasta osoitti primaarista keuhkojen adenokarsinoomaa, joka varmistui normaalilla polymeraasiketjureaktiotestillä EGFR exon 19-deleetiomutaatioksi.
potilasta hoidettiin palliatiivisella kokoaivosäteilyhoidolla ja sen jälkeen aloitettiin ensilinjan hoito erlotinibilla 11/16/16 osana BMS-370-tutkimuksen (NCT02574078) kontrolliryhmää. Hänen sairautensa pysyi vakaana 14 kuukautta, ja siihen liittyi lieviä sivuvaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentelua, ripulia, laihtumista ja alaraajaturvotusta. Lopulta hänelle kehittyi useiden keuhkoleikkausten hidas eteneminen ja oireinen keuhkopussin rintakipu uusiutui, mikä liittyi taudin etenemiseen. Koska EGFR T790M-mutaatioiden määrä on suuri tässä populaatiossa, thoracic tumor board suositteli genomitestausta tälle muutokselle. Kudosbiopsia pidettiin haastavana johtuen diffuusi keuhkojen kyhmyjen pienestä koosta ja suuresta ilmarinnan riskistä, joten suositellaan kiertävää solutonta DNA: ta (cfDNA).
T790M-mutaation esiintymisen määrittämiseksi
T790M-mutaatiota epäiltiin, koska niitä esiintyi noin 60%: lla potilaista, joita hoidettiin ensimmäisen sukupolven EGFR-tyrosiinikinaasin estäjillä (TKIS). Vaikka TKI-resistenssi voi kehittyä useiden eri mekanismien kautta-mukaan lukien transformaatio pienisoluiseksi keuhkosyöväksi, met-monistuminen ja loppupään PIK3CA-mutaatiot-T790M-mutaatiot ovat yleisin resistenssin mekanismi. Potilaat, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) ja aktivoivia EGFR-mutaatioita, reagoivat tyypillisesti hyvin TKI-hoitoon ensimmäisten 1-2 hoitovuoden aikana.
tämän jakson jälkeen kehittyy usein resistenssi ja tunnistettava taudin eteneminen. Potilaat voivat vastata uudelleen TKI-hoitoon tauon jälkeen kohdennetusta hoidosta; kuitenkin useimmat joutuvat lopulta vaihtamaan muihin systeemisiin hoitoihin.
toistettu biopsia taudin etenemisen yhteydessä havaitsee hankitut T790M-resistenssimutaatiot ekson 20: ssä noin puolessa tapauksista. Pitkälle edennyttä tautia sairastavilla potilailla kudosbiopsioita on kuitenkin usein vaikea saada. Näin kävi tämän potilaan kohdalla: kudosbiopsia koettiin haastavaksi keuhkojen huonon toiminnan ja teknisten vaikeuksien vuoksi saada riittävästi kudosta. Tämä rajoitti kykyämme tunnistaa T790M-mutaatio kudosbiopsian ja suoran DNA-sekvensoinnin avulla. Viimeaikaiset tutkimukset kuitenkin osoittavat, että T790M saattaa olla cfDNA: n tunnistettavissa. Tapauksissa, joissa oli aktivoiva EGFR-mutaatio, cfDNA yksilöi T790M-mutaatioita noin 30-40%: ssa tapauksista. Silti, discordance rates of 20% to 30% verrattaessa cfDNA testing kudospohjaiseen testaukseen on raportoitu. Uusimmassa cfDNA-testausta koskevassa American Society of Clinical Oncology guidelines for molecular testing concerning Cfdna: n testauksessa todetaan, että cfDNA: ta voidaan käyttää EGFR-mutaatioiden tunnistamiseen keuhkosyöpätapauksissa, joissa tauti etenee TKIs: ssä; jos plasmatulokset ovat negatiivisia, kudosnäytteen testausta on jatkettava.
tarkasteltuaan tapausta thoracic tumor Boardissa suositus oli hankkia cfDNA-testi T790M-mutaatioanalyysiä varten. Tämä tehtiin, eikä siinä todettu EGFR T790M-mutaatiota. Koska tämän mutaation esiintymistä epäiltiin suuresti, molekylaarinen kasvainlautakunta tarkasteli myös tapausta ja suositteli vahvasti kudosbiopsiaa. Koepalan uusiminen oli haastavaa etenevän sairauden ja diffuusin keuhkonystyrän sotilaskuvion vuoksi. Onnistuneessa CT-ohjatussa biopsiassa saatiin kuitenkin pieni kudosnäyte. Koska kasvainnäytettä oli saatavilla rajoitetusti, T790M: n testaamiseksi suositeltiin restriktiofragmenttien pituuspolymorfismitestiä (RFLP) muissa määrityksissä.
testi osoitti
RFLP: t ovat molekyylimarkkeri-DNA-sekvenssejä, jotka ovat spesifisiä tietyille restriktioendonukleaaseille. Erot homologisissa DNA-näytteissä voidaan tunnistaa siitä, että digestion jälkeen esiintyy eripituisia DNA-fragmentteja. EGFR exon 20: n T790M-mutaation tapauksessa rajoitusendonukleaasit ovat spesifisiä mutantin T790M-alleelin KATG-sekvenssille, jonka kolmannessa kohdassa on C-T-emässubstituutio, jota ei esiinny villin tyypin alleelissa. Nämä fragmenttituotteet arvioidaan sitten RFLP-koettimilla, jotka on merkitty DNA-sekvensseiksi, jotka hybridisoituvat DNA-fragmenttien kanssa geelielektroforeesin erottamisen jälkeen, mikä korreloi mutanttijakson tunnistamisen kanssa. RFLP on hyödyllinen siinä mielessä, että se voidaan yleensä suorittaa luotettavasti tilanteissa, joissa suora DNA-sekvensointi voi olla alhainen havaitsemisnopeus, kuten silloin, kun kasvainnäyte voi olla pieni ja normaalin kudoksen tai fibroosin saastuttama tai kun < 30% näytteen DNA: sta on mutatoitunut.
miten RFLP: n testaus tietoon perustuvaa hoitoa tällä potilaalla
Osimertinibi on kolmannen sukupolven TKI, joka on erittäin selektiivinen EGFR T790M-mutaatioiden ja villin tyypin EGFR: n suhteen. Se sitoutuu kovalenttisesti EGFR: n sitoutumiskohdan kysteiini-797–jäännökseen ja on osoittanut kliinistä aktiivisuutta EGFR T790M-MUTATOITUNEESSA NSCLC: ssä. Lääke sai Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkeviraston hyväksynnän marraskuussa 2015 potilaille, joilla oli T790M-positiivinen NSCLC ja jotka olivat edenneet muulla EGFR TKI-hoidolla. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) – ohjeissa annetaan ryhmän 1 suositus osimertinibille potilaille, joilla on aikaisempi EGFR TKI-hoito ja tunnettu T790M-mutaatio, johon liittyy aivojen tai muun oireisen taudin etenemistä. Tämä perustui suurelta osin faasin II AURA2 tutkimuksen tuloksiin, joissa todettiin, että taudin torjuntaprosentti oli 92% (mediaani ilman taudin etenemistä 8, 6 kuukautta) potilailla, jotka etenivät aiemmalla EGFR TKI-hoidolla. NCCN: n ohjeita päivitettiin äskettäin sisällyttämällä ne OSIMERTINIBIIN (ryhmän 1 suositus) aiemmin hoitamattomilla potilailla, joilla oli metastasoitunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, johon liittyi herkistävä EGFR-mutaatio FLAURA-tutkimuksen tulosten perusteella. Huolimatta aktiivisuudesta T790M-mutatoituneessa taudissa, viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että resistenssi kolmannen sukupolven TKIs: lle voi kehittyä 6-17 kuukauden kuluttua c797s-mutaation kautta, mikä aiheuttaa TKI: n kovalenttisen sitoutumiskohdan menetyksen. Silti osimertinibi on edelleen T790M-mutaation omaavan NSCLC: n hoitostandardi.
tämän tapauksen
kun T790M-mutaatio oli vahvistettu RFLP-testillä, osimertinibin käyttö aloitettiin 05/13/18. Siitä lähtien potilas voi hyvin ja sietää hoitoa ilman merkittäviä haittavaikutuksia. Toista CT päätyttyä 4 kuukauden hoidon osoittavat, että hän vastaa tällä hetkellä hoito, jossa yleinen väheneminen kasvain taakan, sopusoinnussa vakaa tauti.
taloudelliset tiedot:Wynjalla, Hovella ja Powellilla ei ole merkittävää taloudellista intressiä tai muuta suhdetta tässä artikkelissa mainittuihin valmistajiin tai palveluntarjoajiin.
1. Zou B, Lee VHF, Chen L, et al. Selvitetään laskennallisten simulaatioiden avulla hankitun T790M-mutaation mekanismeja EGFR: n estäjien jälkeen NSCLC: lle. Sci Rep. 2017; 7: 6595.
2. Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D, et al. Keuhkosyöpien genotyyppinen ja histologinen kehitys EGFR-estäjille resistenssin saavuttamisessa. Sci Transl Med. 2011;3: 75ra26.
3. Yu HA, Arcila ME, Rekhtman n, et al. Tuumorinäytteiden analysointi EGFR-TKI-hoidon hankitun resistenssin ilmetessä 155 potilaalla, joilla oli EGFR-mutantti keuhkosyöpä. Clin Cancer Res. 2013; 19: 2240-7.
4. Kawada I, Soejima K, Watanabe h ym. Vaihtoehtoinen menetelmä EGFR-mutaation seulomiseksi RFLP: llä ei-pienisoluisilla keuhkosyöpäpotilailla. J Thorac Onkol. 2008;3:1096-103.
5. Demuth C, Madsen AT, Weber B, et al. EGFR: n T790M-resistenssimutaatio on todettu cfDNA: ssa vain erlotinibilla hoidetuilla ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavilla potilailla, joilla oli aktivoiva EGFR-mutaatio ennen hoitoa. BMC-syöpä. 2018;18:191.
6. Sundaresan TK, Sequist LV, Heymach JV ym. T790M: n eli hankitun resistenssin EGFR-mutaation osoittaminen tuumoribiopsialla verrattuna ei-invasiivisiin veriperusteisiin analyyseihin. Clin Cancer Res. 2016;22: 1103-10.
7. Kalemkerian GP, Narula N, Kennedy EB, et al. Molecular testing guideline for the selection of patients with lung cancer for treatment with targeted tyrosiinikinaasi inhibitors: American Society of Clinical Oncology endorsement of the College of American Pathologists/International Association for the Study of Lung Cancer / Association for Molecular Pathology clinical practice guideline update. J Clin Onkol. 2018;36:911-9.
8. Kirjoittajia ei ole listattu. Restriktiofragmentin pituuspolymorfismi. Exp Clin Immunogenet. 1990;7:1-84.
9. Saad N, Poudel A, Basnet A, Gajra A. Epidermaalinen kasvutekijäreseptori T790M mutaatio-positiivinen metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä: focus on osimertinibi (AZD9291). Onco Tähtää Sinne. 2017;10:1757-66.
10. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN clinical practice guidelines in oncology: non-small cell lung cancer. Versio 14.2017. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf. Accessed September 17, 2018.
11. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinibi hoitamattomassa EGFR-mutatoituneessa pitkälle edenneessä ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä. N Engl J Med. 2018;378:113-25.