fallet
patienten är en 69-årig kvinna med metastatisk lungadenokarcinom som utvecklas trots behandling med erlotinib. Hon diagnostiserades i September 2016 med utbredda bilaterala lungknutor, sklerotiska benskador och hjärnmetastaser. En initial CT-styrd biopsi av vänster övre lobmassa visade primärt lungadenokarcinom, vilket bekräftades genom standard polymeraskedjereaktionstestning för att ha en EGFR exon 19 deletionsmutation.
patienten behandlades med palliativ helhjärnstrålningsterapi och började sedan på första linjens behandling med erlotinib den 11/16/16 som en del av kontrollarmen i BMS-370-studien (NCT02574078). Hennes sjukdom förblev stabil i 14 månader, med milda biverkningar, inklusive illamående, kräkningar, diarre, viktminskning och ödem i nedre extremiteterna. Hon utvecklade så småningom långsam progression av flera lungskador och hade återfall av symtomatisk pleuritisk bröstsmärta, angående sjukdomsprogression. På grund av den höga graden av EGFR T790M-mutationer som ses i denna population rekommenderade thoraxtumörkortet genomisk testning för denna förändring. Vävnadsbiopsi ansågs utmanande på grund av den lilla storleken på de diffusa lungknutorna och den höga risken för pneumotorax, så cirkulerande cellfritt DNA (cfDNA)–testning rekommenderades.
bestämning av närvaron av en T790M-Mutation
en T790M-mutation misstänktes, eftersom dessa förekommer hos cirka 60% av patienterna behandlade med första generationens EGFR-tyrosinkinashämmare (TKI). Medan TKI-resistens kan utvecklas genom ett antal olika mekanismer-inklusive transformation till småcellig lungcancer, met-förstärkning och nedströms PIK3CA-mutationer-T790M-mutationer är den vanligaste resistensmekanismen. Patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med aktiverande EGFR-mutationer svarar vanligtvis bra på initial TKI-terapi under de första 1 till 2 års behandling.
efter denna period utvecklas resistens ofta, med identifierbar sjukdomsprogression. Patienter kan svara på TKI-terapi efter en paus från riktad terapi; men de flesta kommer så småningom att behöva byta till andra systemiska terapier.
upprepad biopsi vid tiden för progression detekterar förvärvade T790M-resistensmutationer i exon 20 i ungefär hälften av alla fall. Vävnadsbiopsier vid tidpunkten för progression är emellertid ofta svåra att få hos patienter med avancerad sjukdom. Detta var fallet med denna patient: vävnadsbiopsi ansågs utmanande på grund av dålig lungfunktion och tekniska svårigheter med att få tillräcklig vävnad. Detta begränsade vår förmåga att identifiera närvaron av T790M-mutationen via vävnadsbiopsi och direkt DNA-sekvensering. Nya studier visar dock att T790M kan identifieras av cfDNA. I fall där en initial aktiverande EGFR-mutation var närvarande identifierades T790M-mutationer av cfDNA i cirka 30% till 40% av fallen. Ändå har diskordansfrekvenser på 20% till 30% vid jämförelse av cfDNA-testning med vävnadsbaserad testning rapporterats. De senaste riktlinjerna för American Society of Clinical Oncology för molekylär testning avseende cfDNA-testning anger att cfDNA kan användas för att identifiera EGFR-mutationer i lungkarcinomfall med progression på TKI; om plasmaresultaten är negativa, bör dock vävnadsprovtestning bedrivas.
efter att ha granskat fallet vid thoracic tumor board var rekommendationen att erhålla cfDNA-testning för T790M-mutationsanalys. Detta utfördes och avslöjade inte närvaron av en EGFR T790M-mutation. På grund av hög misstanke om förekomsten av denna mutation granskade molecular tumor board också fallet och rekommenderade starkt vävnadsbiopsi. Upprepad biopsi var utmanande på grund av progressiv sjukdom och det militära mönstret för diffusa lungknutor. Emellertid erhöll framgångsrik CT-styrd biopsi ett litet vävnadsprov. På grund av det begränsade tillgängliga tumörprovet rekommenderades restriktionsfragmentlängdspolymorfism (RFLP) – testning över andra analyser för att testa för T790M.
vad testet visade
RFLP är molekylära markör-DNA-sekvenser specifika för vissa restriktionsendonukleaser. Skillnader i homologa DNA-prover kan identifieras genom närvaron av DNA-fragment av olika längder efter matsmältningen. I fallet med T790M-mutationen i EGFR exon 20 är restriktionsendonukleaser specifika för CATG-sekvensen för den mutanta T790M-allelen med en C till T-bassubstitution vid den tredje positionen, som inte finns i vildtypens allel. Dessa fragmentprodukter utvärderas sedan via RFLP-sonder som är märkta DNA-sekvenser som hybridiserar med DNA-fragmenten efter separation via gelelektrofores, som sedan korrelerar med identifiering av mutantsekvensen. RFLP är fördelaktigt genom att det i allmänhet kan utföras pålitligt i situationer där direkt DNA-sekvensering kan ha en låg detektionshastighet, som i när tumörprovet kan vara litet och förorenat med normal vävnad eller fibros, eller när < 30% av DNA i provet muteras.
hur RFLP-testning informerad hantering hos denna Patient
Osimertinib är en tredje generationens TKI som är mycket selektiv för EGFR T790M-mutationer jämfört med vildtyp EGFR. Det binder kovalent till cystein-797-återstoden av EGFR-bindningsstället och har visat klinisk aktivitet i EGFR T790M–muterad NSCLC. Läkemedlet fick US Food and Drug Administration godkännande i November 2015 för patienter med T790M-positiv NSCLC som hade utvecklats på annan EGFR TKI-terapi. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) riktlinjer ger en kategori 1-rekommendation till osimertinib för patienter med tidigare EGFR TKI-behandling och en känd T790M-mutation med hjärn-eller annan symtomatisk sjukdomsprogression. Detta baserades till stor del på resultaten från fas II AURA2-studien, som visade en sjukdomskontrollhastighet på 92%, med medianprogressionsfri överlevnad på 8, 6 månader, hos patienter som utvecklats på tidigare EGFR TKI-behandling. NCCN-riktlinjerna uppdaterades nyligen för att inkludera osimertinib (kategori 1-rekommendation) hos tidigare obehandlade patienter med metastatisk NSCLC som hyser någon sensibiliserande EGFR-mutation baserat på FLAURA-studieresultaten. Trots aktivitet i T790M-muterad sjukdom tyder nya bevis på att resistens mot tredje generationens TKI kan utvecklas efter 6 till 17 månader via c797s-mutation, vilket orsakar förlust av TKI-kovalent bindningsställe. Ändå förblir osimertinib vårdstandarden för NSCLC som har en T790M-mutation.
resultat av detta fall
när en T790M-mutation bekräftades via RFLP-testning startades osimertinib den 05/13/18. Sedan dess mår patienten bra och tolererar terapi utan några signifikanta biverkningar. Upprepa CT-skanningar efter avslutad 4 månaders behandling visar att hon för närvarande svarar på terapi, med en total minskning av tumörbördan, i överensstämmelse med stabil sjukdom.
finansiell information:Wynja, Hove och Dr.Powell har inget betydande ekonomiskt intresse i eller annat förhållande till de tillverkare eller leverantörer som nämns i denna artikel.
1. Zou B, Lee VHF, Chen L, et al. Dechiffrera mekanismer för förvärvad T790M-mutation efter EGFR-hämmare för NSCLC genom beräkningssimuleringar. Sci Rep. 2017; 7: 6595.
2. Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D, et al. Genotypisk och histologisk utveckling av lungcancer som förvärvar resistens mot EGFR-hämmare. Sci Transl Med. 2011; 3: 75ra26.
3. Yu HA, Arcila mig, Rekhtman N, et al. Analys av tumörprover vid tidpunkten för förvärvad resistens mot EGFR – TKI-terapi hos 155 patienter med EGFR-mutant lungcancer. Clin Cancer Res. 2013; 19: 2240-7.
4. Kawada I, Soejima K, Watanabe H, et al. En alternativ metod för screening av EGFR-mutation med RFLP hos icke-småcelliga lungcancerpatienter. J Thorac Oncol. 2008;3:1096-103.
5. Demuth C, Madsen AT, Weber B, et al. T790M-resistensmutationen i EGFR finns endast i cfDNA från erlotinib-behandlade NSCLC-patienter som hade en aktiverande EGFR-mutation före behandling. BMC Cancer. 2018;18:191.
6. Lv, Heymach JV, et al. Detektion av T790M, den förvärvade resistensen EGFR-mutation, genom tumörbiopsi kontra icke-invasiva blodbaserade analyser. Clin Cancer Res. 2016; 22: 1103-10.
7. Kalemkerian GP, Narula N, Kennedy EB, et al. Molekylär testning riktlinje för val av patienter med lungcancer för behandling med riktade tyrosinkinashämmare: American Society of Clinical Oncology godkännande av College of American patologer/International Association for the Study of lungcancer/Association for Molecular Pathology klinisk praxis riktlinje uppdatering. J Clin Oncol. 2018;36:911-9.
8. Inga författare listade. Begränsning fragment längd polymorfism. Exp Clin Immunogenet. 1990;7:1-84.
9. Saad N, Poudel A, Basnet A, Gajra A. Epidermal tillväxtfaktorreceptor T790M mutationspositiv metastatisk icke-småcellig lungcancer: fokus på osimertinib (AZD9291). Onco Mål Ther. 2017;10:1757-66.
10. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN riktlinjer för klinisk praxis inom onkologi: icke-småcellig lungcancer. Släpp 14.2017. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf. Åtkomst 17 September 2018.
11. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib vid obehandlad EGFR-muterad avancerad icke-småcellig lungcancer. N Engl J Med. 2018;378:113-25.