Johdanto: trombiinin muodostus (TG) arvioi henkilön hemostaattista kapasiteettia ja viittaa henkilön verenvuotoriskiin ja tromboosiriskiin. TG riippuu hyytymisplasman antikoagulanttiprosessien ja antikoagulanttiprosessien välisestä tasapainosta. Äskettäin kehitimme menetelmän tutkia tärkeimpiä pro-ja antikoagulanttiprosesseja TG: n pohjalta, jota kutsutaan trombiinidynamiikkamenetelmäksi. K-vitamiiniantagonistihoidon (VKA) tiedetään alentavan TRIGLYSERIDIARVOA ja että TRIGLYSERIDIARVON väheneminen korreloi INR-arvon (international normalized ratio) kanssa. Tässä tutkimuksessa pyrimme selvittämään VKA-hoidon vaikutusta triglyseridien dynamiikkaan tutkimalla protrombiinikonversiota ja trombiinin inaktivaatiota.
materiaalit ja menetelmät: TG mitattiin verihiutaleiden vähäisenä plasmana 1 pM: n kudostekijällä 129 terveellä koehenkilöllä ja 129: llä VKA: lla hoidetulla potilaalla. Potilaat luokiteltiin INR-arvon mukaan: INR<2 (n=17), 2<INR<3 (n=55), 3<INR<4 (n=38) ja INR>4 (n=19). Trombiinidynamiikka laskettiin TRIGLYSERIDIKÄYRISTÄ sekä plasman antitrombiini (AT) -, α2-makroglobuliini (A2M) – ja fibrinogeenipitoisuuksista. Kolme trombiinidynamiikan muuttujaa määritettiin: protrombiinin kokonaiskonversiomäärä (PCtot), protrombiinin enimmäiskonversionopeus (PCmax) ja trombiinin hajoamiskyky (TDC) kustakin plasmanäytteestä.
tulokset: K-Vitamiiniantagonistihoito pienensi ETP: tä ja huippukorkeutta merkittävästi kaikilla INR-arvoilla (p<0, 001), ja INR korreloi negatiivisesti TEP: n ja huippukorkeuden kanssa (R2=0, 47, p<0, 001). Viiveaika piteni potilailla vertailuryhmän potilaisiin verrattuna (3, 3 vs. 16, 3 min, P<0, 001). VKA vähentää protrombiinin konversiota vähentämällä sekä protrombiinin muuntumisen kokonaismäärää että protrombinaasin enimmäisnopeutta (kuva 1A-C). Yllättävää kyllä trombiini-inaktivaation määrä heikkeni VKA: lla hoidetuilla potilailla, ja tämä vaikutus oli riippumaton INR-arvosta (0, 67 vs. 0, 58 min-1, p<0, 001, kuva 1D).
kuten aiemmin on raportoitu, trombiinin hajoamiskyky riippuu pääasiassa plasman antitrombiini-ja fibrinogeenitasosta. Plasman antitrombiinipitoisuudet olivat verrannollisia terveillä koehenkilöillä ja VKA-potilailla (kuva 2a), ja niillä oli selvä positiivinen korrelaatio trombiinin hajoamisvakion kanssa potilasryhmässä (R2=0, 72, p<0, 001, kuva 2C). Koska antitrombiinipitoisuuksissa ei ollut eroja terveiden koehenkilöiden ja potilaiden välillä, eroa TDC: ssä ei voitu katsoa antitrombiinin aiheuttamaksi. Sen sijaan fibrinogeenipitoisuudet olivat koholla kaikilla potilailla INR-arvosta riippumatta (kuva 2b), ja ne korreloivat negatiivisesti TDC: n kanssa (R2=0, 13, p<0, 001, kuva 2D). Siksi teimme silico-testauksen selvittääksemme, vaimentaako trombiinin hajoaminen potilailla kohonneita fibrinogeenipitoisuuksia laskemalla protrombiinikonversiota ikään kuin fibrinogeenitasot olisivat fysiologisia (keskimääräinen fibrinogeenitaso terveillä koehenkilöillä). Kuviosta 2e-F käy ilmi, että trombiinin hajoamiskyky potilailla on alentunut kontrolleihin verrattuna kohonneiden fibrinogeenipitoisuuksien vuoksi. Jos trombiinin hajoamiskykyä kuvaavassa in silico-mallissa mitatut fibrinogeenitasot korvataan terveillä henkilöillä mitatuilla fibrinogeenipitoisuuksilla, trombiinin hajoamisvakio palautuu normaaliksi (0, 67 vs. 0, 63 min-1, p=0, 238) VKA-hoitoa saaneilla potilailla.
päätelmä: Trombiinidynamiikan analyysi osoittaa, että protrombiinin konversio on heikentynyt VKA: lla hoidetuilla potilailla ja trombiinin inaktivaatio on merkittävästi heikentynyt. Osoitamme, että jälkimmäinen vaikutus voidaan katsoa johtuvan kohonneista fibrinogeenipitoisuuksista, jotka liittyvät VKA-hoitoon.
Trombiinidynamiikka terveillä koehenkilöillä ja VKA-potilailla. A) protrombiinin muuntokäyrät. B) PCtot: protrombiinin muuntamisen kokonaismäärä; C) PCmax: protrombiinin muuntamisen enimmäisnopeus; D) TDC: trombiinin hajoamiskyky. *p<0, 05, **p<0, 01, ** * P<0, 001 verrattuna terveisiin koehenkilöihin.
Trombiinidynamiikka terveillä koehenkilöillä ja VKA-potilailla. A) protrombiinin muuntokäyrät. B) PCtot: protrombiinin muuntamisen kokonaismäärä; C) PCmax: protrombiinin muuntamisen enimmäisnopeus; D) TDC: trombiinin hajoamiskyky. *p<0, 05, **p<0, 01, ** * P<0, 001 verrattuna terveisiin koehenkilöihin.
plasman antitrombiini-ja fibrinogeenipitoisuuksien rooli trombiini-inaktivaatiokyvyn heikkenemisessä VKA-potilailla. A) Antitrombiinitasot terveillä koehenkilöillä ja potilailla; B) Fibrinogeenitasot terveillä koehenkilöillä ja potilailla. (C-D) trombiinin hajoamiskyvyn korrelaatio antitrombiini (C) – ja fibrinogeenipitoisuuksien (D) kanssa. (E) mitattu trombiinin hajoamiskyky terveillä koehenkilöillä ja potilailla. F) simuloitu trombiinin hajoamiskyky koehenkilöillä ja potilailla fysiologisilla fibrinogeenitasoilla. *p<0, 05, **p<0, 01, ** * P<0, 001 verrattuna terveisiin koehenkilöihin.
plasman antitrombiini-ja fibrinogeenipitoisuuksien rooli trombiini-inaktivaatiokyvyn heikkenemisessä VKA-potilailla. A) Antitrombiinitasot terveillä koehenkilöillä ja potilailla; B) Fibrinogeenitasot terveillä koehenkilöillä ja potilailla. (C-D) trombiinin hajoamiskyvyn korrelaatio antitrombiini (C) – ja fibrinogeenipitoisuuksien (D) kanssa. (E) mitattu trombiinin hajoamiskyky terveillä koehenkilöillä ja potilailla. F) simuloitu trombiinin hajoamiskyky koehenkilöillä ja potilailla fysiologisilla fibrinogeenitasoilla. *p<0, 05, **p<0, 01, ** * P<0, 001 verrattuna terveisiin koehenkilöihin.
Hemker: Diagnostica Stago: Consultancy.