esiinnyttyään useissa näytelmissä Tierney muutti vuonna 1987 Los Angelesiin, Kaliforniaan, jossa hänen läpimurtonsa oli rooli Disneyn tekemässä TV-elokuvassa opiskelijavaihto. Tierneyn ensimmäinen päärooli oli pienen budjetin independent-elokuvassa Dead Women In Lingerie, joka kuvattiin 24. Vaikka elokuva sai DVD-julkaisun vuonna 2005, se ei ole vielä saanut myös teatterilevitystä.
Tierney oli useita pieniä rooleja elokuvissa ja televisiossa ja co-pääosassa rooli 704 Hauser, lyhytikäinen 1994 spin-off kaikki perheessä, mutta ensimmäinen sai säännöllistä kansallista julkisuutta hänen johtava rooli komediasarja NewsRadio 1995 jotta 1999. Vaikka osa NewsRadio valettu, hän myös näytteli useita menestyneitä elokuvia 1990-luvun lopulla ja 2000-luvun alussa, kuten Primal Fear, Liar Liar, päävärit, luonnonvoimat ja tervetuloa Mooseport.
kun Uutisradio lakkautettiin, Tierney päätti olla tähdittämättä toista komediasarjaa:
hen Uutisradio sai peruutettua, … Ajattelin, ettei vastaavaa varmaan tule enää minulle… Sitten kun ensiavusta soitettiin … se oli minulle kiinnostava tapa pysyä mukana.
alkaen 1999 jotta 2008, Tierney pelataan Sairaanhoitaja Abigail ”Abby” Lockhart ER, merkki, joka alkoi kuin vieras ulkonäkö marraskuussa 1999 ja sitten laajeni helmikuussa 2000 kokopäiväinen säännöllinen rooli ER sairaanhoitaja ja myöhemmin valmistuttuaan lääketieteellisen koulun, lääkäri. Hän oli jälleen yhdessä hänen NewsRadio co-star Khandi Alexander, joka tuolloin oli myös toistuva rooli ER. Vuoden sisällä, Tierney työ ER ansaitsi Emmy-ehdokkuuden, tunnustus hän hyvittää ”mehukas” tarina kaari featuring Sally Field Lockhart Äiti Maggie Wyczenski, joka on kaksisuuntainen mielialahäiriö.
Tierney vahvisti huhtikuussa 2008 jättävänsä ER: n pian ohjelman viidennentoista tuotantokauden alkamisen jälkeen. Lokakuussa 2008 hän teki viimeisen vakituisen esiintymisensä sarjassa oltuaan sarjassa lähes 10 tuotantokautta. Hän palasi tekemään cameo yhdessä lisäjaksossa myöhemmin 2009 loppupuolella viimeisen kauden.
Tierneyn tunnetuin elokuva hänen ollessaan osa ER-näyttelijäkaartia oli vuonna 2002 ensi-iltansa saanut elokuva Insomnia, jonka ohjasi Christopher Nolan. Samana vuonna hän näytteli myös Skotlannissa, Pa. siinä hän esitti Lady Macbethin kaltaista hahmoa, jonka hänen silloinen aviomiehensä Billy Morrissette oli kirjoittanut hänelle varta vasten. Kriitikot ylistivät häntä roolisuorituksestaan. Hän teki myös yhteistyötä Newsradion kirjoittajan Joe Fureyn kanssa” Working with Joe Furey ”- ominaisuudessa Fureyn elokuvaan ”Love and Support”.
vuonna 2004 Tierney voitti Bravon Celebrity Poker Showdownin toisen tuotantokauden turnauksen Lauren Grahamia vastaan, jolla oli vieraileva rooli Newsradion neljännellä tuotantokaudella. Tierney palasi lavalle toukokuussa 2006 ulkonäkö vastapäätä Eric McCormack Off Broadway ensi-ilta Some Girl(s). Hän esiintyi myös vuonna 2008 elokuvissa Semi-Pro, Baby Mama, the Go-Getter ja Finding Amanda. Tierney myös rooli Laurel Off Broadway pelata kolme muutosta Dylan McDermott syyskuusta 16 lokakuu 4, 2008.
Tierney palasi televisioon, jossa hän näytteli Kelly Mcpheetä FX-sarjassa Rescue Me vuosina 2009 ja 2011 sen viimeisellä tuotantokaudella. Hän korvasi Joely Richardsonin vuonna 2010 ABC: n televisiosarjan The Whole Truthin naispääosana Richardsonin lähdettyä viettämään enemmän aikaa perheensä kanssa. Tierneyn rooli Jerry Bruckheimerin tuottamassa oikeussalidraamassa merkitsi hänen paluutaan televisioon toivuttuaan rintaleikkauksesta ja syöpähoidoista. ABC peruutti koko totuuden neljän jakson jälkeen alhaisten katsojalukujen vuoksi.
vuonna 2010 Tierneystä tuli newyorkilaisen kokeellisen teatterin the Wooster Groupin jäsen. Hän esiintyi yhdessä Frances McDormandin kanssa Wooster Groupin vuoden 2010 remounting of North Atlantic-elokuvassa, jonka ohjasi Elizabeth LeCompte. Vuosina 2016-2019 hän näytteli feministiä Germaine Greereä The Town Hall Affairissa, jonka myös ohjasi LeCompte. Tierney itse keksi idean tähän näytelmään, joka herättää henkiin riehakkaan keskustelun naisten vapautuksesta, jonka Norman Mailer järjesti merkittävien feministien kanssa vuonna 1971.
helmikuussa 2011 Tierney debytoi Gate Theatressa Dublinin ensi-illassa Yasmina Rezan ”God of Carnage” (Christopher Hamptonin käännös) Ardal O ’ Hanlonin rinnalla. Myös vuonna 2011, Tierney esiintyi yhdessä jaksossa Office (S8E9: Mrs. California) Robert Californian vaimona.
syyskuussa 2012 Tierney aloitti toistuvan roolin CBS: n oikeussalidraamassa The Good Wife, esittäen Maddie Haywardia. Tässä 2013, Tierney liittyi valettu Showtime ’ s The Affair, pelaa Helen Solloway, josta hän voitti Golden Globe-palkinnon 2016.
vuonna 2018 Tierney näytteli Steve Carellin ja Timothée Chalametin kanssa synkässä perhedraamaelokuvassa Beautiful Boy, joka perustuu David Sheffin samannimiseen muistelmateokseen. Vuonna 2019 Tierney esiintyi raportissa ”intensiivisenä, ajautuneena, hieman kostonhimoisena terrorisminvastaisena asiantuntijana, joka on päättänyt päästä minkä tahansa ohjelman taakse, joka lupaa saada tiedon, joka estää uuden hyökkäyksen tapahtumasta.”.
vuonna 2019 Tierney esitti pääroolin Elizabethina Marti Lyonin ohjaamassa länsirannikon ensi-illassa jen Silvermanin näytelmässä noita Geffen Playhousessa.
maaliskuussa 2020 Tierney liittyi Showtimen American Rust-yhtyeen näyttelijäkaartiin.
lokakuussa 2020 Tierney liittyi Showtime ’ s Your Honorin näyttelijäkaartiin.