OMIM-merkintä – # 145600-maligni hypertermia, alttius, 1; MHS1

teksti

numeromerkkiä (#) käytetään tässä kohdassa, koska yksi malignin hypertermian muoto (MHS1) johtuu heterotsygoottisesta mutaatiosta ryanodiinireseptorigeenissä (RYR1; 180901) kromosomissa 19q13.

pahanlaatuinen hypertermia-alttius (MHS), luustolihassairaus, joka useimmiten periytyy autosomaalisesti hallitsevana piirteenä, on yksi tärkeimmistä nukutuksesta johtuvista kuolinsyistä. Herkillä ihmisillä pahanlaatuinen hypertermia-episodi laukaisee altistuminen yleisesti käytetyille haihtuville anestesia-aineille, kuten halotaanille tai depolarisoiville lihasrelaksanteille, kuten sukkinyylikoliinille. Fulminantille MH-kriisille on ominaista hypertermia, luustolihasten jäykkyys, takykardia tai rytmihäiriö, hengitys-ja metabolinen asidoosi ja rabdomyolyysi. Lukuun ottamatta tätä alttiutta laukaista aineita, MHS-potilaat eivät ole kliinisesti erotettavissa yleisestä väestöstä (Yhteenveto Monnier et al., 1997).

geneettinen heterogeenisuus alttius pahanlaatuiselle Hypertermialle

muita MHS-lokuksia ovat MHS2 (154275) kromosomissa 17Q; MHS3 (154276) kromosomissa 7q; MHS4 (600467) kromosomissa 3Q; MHS5 (601887), jonka aiheuttaa mutaatio cacna1s-geenissä (114208) kromosomissa 1q32; ja mhs6 (601888) kromosomissa 5p.

Denborough ym. (1962)havaitsi perheen, jossa 11 yleisanestesiassa olleesta 38 henkilöstä sairastui räjähtävään hypertermiaan ja kuoli. 11: ssä oli isä-Tytär -, Äiti-poika-ja äiti-Tytär-yhdistelmät. Denborough ym. (1970, 1970) havaittiin, että pahanlaatuinen hyperpyreksia liittyi usein vapaaehtoisten lihasten hypertonisuuteen ja seerumin kreatiinifosfokinaasi – (CK), fosfaatti-ja kaliumpitoisuuksien nousuun, mikä viittaa vakavaan lihasvaurioon. Myös vaikeaa maitohappoasidoosia esiintyi. Kirjoittajat esittivät, että kyse oli ”vuotavista” solukalvoista. Korkeita CPK-pitoisuuksia löytyi potilaalta, joka oli selvinnyt pahanlaatuisesta kuumeesta, sekä hänen isältään, isänpuoleiselta tädiltään ja sisareltaan. Kahdella sukulaisella oli lievä myopatia, joka vaikutti lähinnä jalkoihin. Wilson ym. (1967) totesi, että tämä tila on farmakogeneettinen häiriö, ja ehdotti, että ’oksidatiivisen fosforylaation irtoaminen’ on vika.

malignia hyperpyrexiaa sairastavilla potilailla, King ym. (1972) löysi kohonneita seerumin CPK-arvoja ja kliinisiä löydöksiä dominantisti periytyvästä myopatiasta. King ym. (1972) viittasi sairauteen nimellä ”Evans myopatia”, joka oli Denborough ’n alkuperäisen perheen nimi, jossa oli ainakin 57 sairastunutta. King ym. (1972) löysi hyperpyrexia tapauksessa hallitseva muoto myotonia congenita (160800).

arvostelussaan Nelson and Flewellen (1983) totesi, että puolet oireyhtymään sairastuneista potilaista on aiemmin nukutettu ilman todettua pahanlaatuista hypertermiaa.

Hopkins ym. (1991) ehdotti, että lämpöhalvaus on yksi osoitus pahanlaatuinen hypertermia. He testasivat 2 varusmiespalveluksessa ollutta miestä, joilla oli lämpöhalvausjaksoja, ja heidän lähisukulaisensa alttiuden maligniin hypertermiaan in vitro-kontraktuurakokeilla (ivct) luurankolihasnäytteillä. Molempien koehenkilöiden lihaksilla oli normaali vaste kofeiinille, mutta epänormaali vaste halotaanille. Yhden potilaan isän lihaksilla oli epänormaali vaste halotaanille ja toisen potilaan isällä epänormaali vaste ryanodiinille.

vaikea rabdomyolyysi on anestesian aiheuttaman pahanlaatuisen hypertermian merkittävä kliininen piirre. Herkillä henkilöillä on kuvattu useita rabdomyolyysin nonanesteettisiä laukaisijoita: vaikea liikunta kuumissa olosuhteissa, neuroleptiset lääkkeet, alkoholi ja infektiot. Denborough ym. (1994) kertoi potilaasta, jolle kehittyi virusinfektion jälkeen vaikea rabdomyolyysi, jonka myöhemmin osoitettiin olevan altis pahanlaatuiselle hypertermialle ja jonka isä ja isoisä näyttivät kuolleen rabdomyolyysiin virusinfektioiden jälkeen. Probandin isä oli terve 32-vuotias mies, kun hän sairastui flunssan kaltaiseen sairauteen vuonna 1989. Hänelle kehittyi merkkejä rabdomyolyysistä, johon liittyi dialyysihoitoa vaativa akuutti munuaisten vajaatoiminta ja molempien vasikoiden vakava turvotus, joka oli erittäin kivuliasta ja johon liittyi iskeemisiä muutoksia. Seerumin kreatiini oli koholla. Sekä pohkeiden että reisien faskiotomioista huolimatta hän kuoli 72 tunnin kuluttua sairaalahoitoon pääsystä. Influenssa B-viruksen vasta-ainetitterin osoitettiin 4-kertaistuvan. Proband, tuolloin 13-vuotias, sai samanlaisia virustaudin oireita, jotka liittyivät kipeisiin pohkeisiin 2 päivää sen jälkeen, kun hänen isänsä sairaus alkoi. Kreatiinikinaasi oli selvästi koholla, mutta toipui nopeasti 2 päivän kuluessa. Hänen kreatiinikinaasinsa pysyi sitkeästi koholla ja hänen ainoalla sisarellaan oli myös kohonnut seerumin kreatiinikinaasi. Probandin isänpuoleinen isoisä, joka oli aiemmin ollut terve, kuoli 33-vuotiaana munuaisten vajaatoimintaan samankaltaisen flunssan kaltaisen sairauden jälkeen. Vaikka suvussa ei todettu vakavia haitallisia vasteita nukutukselle, probandille 17-vuotiaana tehdyt in vitro-lihastestit osoittivat hänen olevan altis MH: lle. Lihasten supistumista esiintyi sekä halotaanilla että kofeiinilla.

Denborough ym. (1982) todettiin 5: llä niistä 15 vanhemmasta, joiden lapset olivat kuolleet kätkytkuolemaan. 28-vuotias mies, jonka poika oli kuollut kätkytkuolemaan 16 kuukauden ikäisenä, oli saanut 3 sydänpysähdystä umpilisäkkeen poiston jälkeen 19-vuotiaana ja hänen äidillään oli vaikea hyperpyreksia kohdunpoiston jälkeen. 26-vuotias mies, jonka tytär kuoli kätkytkuolemaan iässä 4 kuukautta, oli sisko, vuotiaiden 12, vaikea myopatia vaikuttaa jalat syntymästä, joka diagnosoitiin artrogryposis multiplex. 27-vuotiaalla naisella, jonka poika kuoli kätkytkuolemaan 10 viikon iässä, oli isoisä, joka oli kuolla nukutuksessa jalassaan olleeseen valtimonsiirtoon 55-vuotiaana. Denborough ym. (1982) siteeratut raportit viittaavat siihen, että monilla kätkytkuolemaan kuolevilla vauvoilla on korkea ruumiinlämpö ja että suolessa ilmenee lämpöhalvauksen kaltaisia patologisia muutoksia. Gericke (1991) esitti, että hypertermia ja lämpöshokkiproteiinit voivat vaikuttaa teratogeenisesti kollageeniin sikiöaikana.

Deufel ym. (1992) ilmoitti potilaan krooninen myopatia alkaa iässä 2 vuotta ja ominaista huomattava lihasheikkous, kohonnut seerumin kreatiinikinaasi, ja erillinen laajentuminen ja kasvu lihasten mitokondrioiden biopsia. IVCT: ssä ilmeni erityisen vakava MHS-tila. Molemmilla vanhemmilla oli MHS, mikä viittaa siihen, että lapsi oli homotsygootti häiriölle. Löydökset viittasivat MHS: n ja myopatian väliseen yhteyteen.

Eng ym. (1978) havaittiin pahanlaatuinen hypertermia lapsella, jolla oli autosomaalinen dominoiva keskusytimen lihassairaus (CCD; 117000). Islander ym. (1995) esitteli IVCT: n tulokset CCD-tytön perheenjäsenistä. Vaikka yhdelläkään muulla perheenjäsenellä ei ollut myopatiaa joko kliinisesti tai koepalan perusteella, kuudella edeltävän sukupolven sukulaisella oli joko positiivisia tai epäselviä in vitro-kontraktuurakokeita autosomissa dominoivassa MS-taudissa. Islander ym. (1995) ehdotti, että sellaisten perheiden terveet jäsenet, joilla on CCD: tä sairastava proband, voivat olla vaarassa sairastua pahanlaatuiseen hypertermiaan, vaikka heillä itsellään ei ole keskusytimen myopatiaa. He esittivät myös, että CCD ja alttius pahanlaatuiselle hypertermialle voisivat olla saman geenin pleiotrooppisia vaikutuksia.

Fagerlund ym. (1996) kuvaili sukulaislajia, jossa 2-vuotiaalla tytöllä todettiin vakava keskusydinsairaus. Vaikka häntä ei tutkittu diagnostisella IVCT-menetelmällä hänen nuoren ikänsä vuoksi, hänen muita perheenjäseniään tutkittiin. MHS diagnosoitiin, jos sekä halotaanilla että kofeiinilla tehty testi olivat patologisia, ja pahanlaatuinen hypertermia epäselviä (MHE), jos vain yksi testeistä oli patologisia. Probandin isä ja isänäiti nimettiin MHE: ksi, kun taas isoäidin veli ja sisko merkittiin MHS: ksi. Yllättäen käytettävissä olevilla perheenjäsenillä tehdyt DNA-tutkimukset paljastivat MHS-lokuksen ja RYR1-merkkiaineiden välisen rekombinaation, eikä suvussa voitu tunnistaa yhtäkään 5: stä spesifisestä RYR1-geenimutaatiosta. Fagerlund ym. (1996) totesi, että koska tunnetaan heterogeenisuus MHS ja mahdollinen heterogeenisuus CCD, on mahdollista, että 2 riippumatonta häiriöt olivat eriytyvät perheessä.

Tobin ym. (2001) kertoi tapauksesta, jossa 12-vuotias poika sairastui yleisanestesian jälkeen pahanlaatuiseen hypertermiaan murtuneen käden vuoksi. Kahdeksan kuukautta myöhemmin poika esiintyi pelattuaan jalkapallopelissä, jossa hänellä oli stressin aiheuttama korkea kuume, johon kuuluivat voimakas hikoilu, lihasheikkous ja jäykkyys, kouristuskohtaukset, hengityspysähdys, kammiovärinä ja asidoosi. Kuolemanjälkeistä tutkimusta ei voitu tehdä, mutta RYR1-geenissä (180901.0004) havaittiin mutaatio. Myös potilaan isä kantoi mutaatiota.

Manning ym. (1998) ilmoitti 2 perheet MHS. Ensimmäisen perheen proband oli sairastunut MH-kriisiin 12-vuotiaana, kun hänelle tehtiin silmäleikkaus. Kymmenen minuuttia halotaanin ja sukkinyylikoliinin anestesian aloittamisen jälkeen kehon lämpötila nousi 37,4 asteeseen, johon liittyi myoglobinuria, masseter-spasmi ja kammioperäinen rytmihäiriö. Suurin kaliumpitoisuus oli 4,8 mEq / l, ja hänen suurin kreatiinikinaasitasonsa nousi dramaattisesti. Potilas selvisi ilman jälkiseurauksia, vaikka dantroleenihoitoa ei annettu. Toisen perheen probandilla oli halotaanin ja sukkinyylikoliinin aiheuttama MH-kriisi, kun hänelle tehtiin ortopedinen leikkaus ensimmäisen kerran 27-vuotiaana. Kriisin aikana mitattu ylin lämpötila oli 39.2 astetta C. anestesian kesto ennen MH-kriisin kehittymistä oli 90 minuuttia. Muita kriisin piirteitä olivat masseter spasmi, sopimaton takypnea ja sinustakykardia. Maksimisykkeeksi mitattiin 150 bpm ja MAKSIMISYKETASOKSI yli 2 500 U/l. molemmilla potilailla oli mutaatio RYR1-geenissä (180901.0010).

Sambuughin ym. (2001) ilmoitti 2 sukua MHS. Yhden perheen proband sai hengenvaarallisia merkkejä MH: sta, kun hänet nukutettiin nielurisojen poistoa varten 9-vuotiaana. Anestesia indusoitiin tiopentaalinatriumilla ja ylläpidettiin halotaanilla. Henkitorven intubaatiota helpottavan suksinyylikoliinin injektiona potilaalle kehittyi maailmanlaajuinen luuston lihasjäykkyys, eikä hänen suutaan voitu avata. Kahdella veljeksellä oli positiivinen in vitro-kontraktuurakoe, kuten potilaallakin. Toisen perheen probandille kehittyi merkkejä MH: sta, kun hänet nukutettiin yläleuan-alaleuan etenemis-augmentation genioplastia varten 15-vuotiaana. Nukutus indusoitiin propofolilla ja fentanyylillä, ja nasotrakeaalinen intubaatio suoritettiin lidokaiinin paikallisen levittämisen jälkeen; nukutusta jatkettiin isofluraanilla. MH: n oireet kehittyivät 1-2 tunnin kuluttua anestesian induktiosta. Myöhemmin probandilla ja hänen sisarellaan todettiin olevan yksiselitteisesti MH-positiivinen in vitro-kontraktuuravaste kofeiinille ja halotaanille. Molempien perheiden jäsenillä oli sama 3-bp deleetio RYR1-geenissä (180901.0017).

Guis ym. (2004) raportoi suuresta perheestä, jossa 17 potilaalla todettiin IVCT: n mukaan MHS. Häiriö periytyi autosomissa dominanttina. Lihasbiopsiassa todettiin odottamattomia multimiinikorvauksia 16 potilaalla 17: stä (95%). Multiminicore-leesioita havaittiin sekä tyypin 1 että tyypin 2 kuitutyypeissä. Keskusytimiä ei tunnistettu. Geneettisessä analyysissä havaittiin yhdisteen heterotsygositeetti 2 missense-mutaatiota RYR1-geenissä (180901.0023 ja 180901.0024), joka erottui taudin fenotyypin kanssa. Vain kahdella 17 potilaasta oli kliininen lihasvaurio. Guis ym. (2004) korosti, että tämän perheen fenotyyppi oli silmiinpistävän erilainen kuin mikään raportoitu fenotyyppi, mikä osoittaa merkittävän yhteyden MHS: n ja multiminicore myopatian välillä.

Sambuughin ym. (2009) havaitsi, että 3 6 afroamerikkalaisista miehistä, joilla oli rasittava rabdomyolyysi, oli oletettuja mutaatioita RYR1-geenissä. Rasittava rabdomyolyysi määriteltiin akuutiksi lihasnekroosiksi, johon liittyi myalgiaa, turvonneeksi lihakseksi, kohonneeksi seerumin kreatiinikinaasiarvoksi ja myoglobinuriaksi rasittavan fyysisen rasituksen jälkeen. Kaikilla kuudella potilaalla todettiin MHS luustolihasbiopsian kofeiini-ja halotaanikontaktitestin jälkeen. Vain yhdellä potilaista oli pahanlaatuinen hypertermia anestesian aikana, mutta hänellä ei ollut patogeenista RYR1-mutaatiota. Tulokset viittasivat siihen, että rasituksen rabdomyolyysin ja MHS: n sekä Sambuughin et al. (2009) ehdotti, että joillakin potilailla, joilla on selittämätön rasitus rabdomyolyysi, saattaa olla mutaatio RYR1-geenissä.

Kingin syndrooma

King et al. (1972) raportoi ryhmä myopatiaa ja pahanlaatuista hyperpyrexiaa sairastavia potilaita, joilla oli myös fyysisiä poikkeavuuksia, kuten lyhytkasvuisuus, kryptorkidismi, pectus carinatum, lannerangan lordoosi, rintakehä kyfoosi ja epätavalliset Kasvot. He totesivat, että tämä mh: n muoto, jota kutsutaan Kingin syndroomaksi, tuli todennäköisesti tietoon korjaavan leikkauksen aikana. King and Denborough (1973) kuvaili 4 liittymätöntä poikaa, joilla on hitaasti etenevä myopatia sekä ptoosi, lyhytkasvuisuus, matalat korvat, malar hypoplasia, luuston epämuodostumat ja kryptorchidismi. Kaikki oli tunnistettu pahanlaatuisen hypertermian jälkeen, jossa 3 pojista kuoli. Älykkyys oli normaalia kaikkiaan 4.

Isaacs ja Barlow (1973) raportoivat perheestä, jolla oli hallitseva perimä pahanlaatuinen hyperpyreksia ja dysmorfisia piirteitä, joita olivat skolioosi, ptoosi, karsastus, hartioiden ja polvilumpioiden sijoiltaanmeno, PES cavus, pctus deformity, Alle keskimääräisen älykkyysosamäärän ja kohonnut kreatiinikinaasi.

Pinsky (1972) ja Kaplan et al. (1977) totesi, että Kingin oireyhtymää ja pahanlaatuista hyperpyrexiaa sairastavien henkilöiden dysmorfiset piirteet muistuttivat Noonanin oireyhtymässä (163950) havaittuja piirteitä.

McPherson ja Taylor (1981) raportoivat Kingin syndroomatapauksesta tytöllä ja totesivat, että kaikki aiemmat tapaukset olivat olleet miehillä. Saul ym. (1984) kertoi sairastuneesta naisesta. Steenson and Torkelson (1987) kertoi Kingin oireyhtymästä, jossa ei ollut pectus carinatumia tai kryptorchidismiä; potilaalla oli kehitysvammaisuutta.

Isaacs ja Badenhorst (1992) kuvailivat King-Denborough ’ n syndroomaksi kutsumaansa tapausta valkoisessa teini-ikäisessä miehessä, jolla oli syntymästään asti todettu olevan matalat korvat, korkea kitalaki, laskeutumattomat kivekset ja molemminpuolinen pes cavus. Potilaalla kerrotaan olleen selittämätön korkea kuume leikkauksen jälkeisessä välittömässä leikkauksen jälkeisessä vaiheessa kiveksissä ja pes cavuksessa. Nielurisaleikkauksen aikana 14-vuotiaana potilaalla oli hyperterminen kriisi. Lääkärintarkastus tuolloin osoitti pektus epämuodostuma, kyfosklioosia, alas luiskahtava palpebral halkeamia, pitkä ylähuuli, protuberant nenä, ja laski älykkyysosamäärä. Seerumin kreatiinikinaasi suureni, ja lihasbiopsiassa näkyi kuidun koon vaihtelua sekä joitakin de – ja regeneroituvia kuituja. Lihasjännitystutkimukset vahvistivat lisääntyneen alttiuden maligniin hypertermiaan. Potilaan äidillä oli myös kohonnut seerumin kreatiinikinaasi, korkeakaariset jalat ja positiivinen lihasjännitystesti.

Chitayat ym. (1992) kuvaili erästä yksittäistapausta 9-vuotiaalla pojalla, jolla oli Kingin oireyhtymän tavanomaisten piirteiden lisäksi sydämen kammioiden, aortan ja keuhkovaltimon laajentuma. Vaikka hänellä luultiin olevan synnynnäinen myopatia ja hänellä oli ohimenevä kreatiinikinaasiarvojen nousu anestesian aikana, pahanlaatuista hypertermiaa ei esiintynyt. Chitayat ym. (1992) päätteli, että Kingin syndrooman ilmenemismuodot voivat johtua erilaisista synnynnäisistä myopatioista ja että kaikissa tapauksissa pahanlaatuisen hypertermian riski on todennäköisesti lisääntynyt.

Graham ym. (1998) tarkasteli 14 aiemmin ilmoitetun potilaan tapauksia ja kuvaili uutta potilasta, 7-vuotiasta tyttöä, jolla oli Kingin syndrooma ja ainutlaatuisia löydöksiä palleatapahtumasta, sidotusta selkäytimestä ja tyypin 2 luustolihassyiden vaikeasta raukeudesta. He esittivät, että Kingin oireyhtymä edustaa fenotyyppiä, joka on yhteinen useille eri hitaasti eteneville synnynnäisille myopatioille. Graham ym. (1998) kommentoi, että vaikka on olemassa huomattava päällekkäisyys Noonan oireyhtymä, ei King oireyhtymä potilas oli raportoitu Noonan yhdistelmä hypertelorism, epicanthic taittuu, lymfedeema – (lymfaödeema), verenvuoto diathesis, ja ominaisuus sydämen vikoja.

D’Arcy et al. (2008) kertoi 27-vuotiaasta naisesta, jolla oli King-Denborough ’ n oireyhtymä ja alttius pahanlaatuiselle hypertermialle. Hän syntyi raskausaikana sikiön liikkeiden ja perätilan laskun vaikeuttaman raskauden jälkeen. Syntyessään hänellä todettiin hypotonia, ptoosi, korkea kitalaki, huomattava philtrum ja scafocephaly. Isällä ja isänpuoleisella isoisällä oli synnynnäinen ptoosi, mutta ei muita merkkejä hermo-lihassairaudesta. Hänelle tehtiin ptoosi-leikkaus 2-ja 9-vuotiaana ilman komplikaatioita. Kasvojen ja proksimaalisen raajan heikkous tuli ilmeisemmäksi iän myötä, ja hän kehitti kyphosculosis, myopathic facies Tasainen keskipinta, näkyvä columella, ja webbed kaula. EMG oli myopaattinen ja seerumin kreatiinikinaasi oli kohonnut. 15-vuotiaana hänelle kehittyi hypertermia skolioosin korjausleikkauksessa, ja myöhemmät lihastestit vahvistivat alttiuden pahanlaatuiselle hypertermialle. Geneettisessä analyysissä RYR1-geenissä havaittiin heterotsygoottinen mutaatio (K33E; 180901.0038), mikä viittaa siihen, että RYR1-mutaatiot selittävät osan oireyhtymää sairastavista potilaista.

Kalow (1970) raportoi laajasti vaikuttaneesta suvusta, jolla oli autosomaalinen dominoiva periytyvyys pahanlaatuinen hyperpyrexia, ja viittasi 11 muuhun familiaalisen esiintymisen tapaukseen. Hänen mukaansa lihasjäykkyys kuuluu oireyhtymään.

McPherson ja Taylor (1982) raportoivat 12 wisconsinilaisen perheen erottelevan MHS: n, joista osa vaikutti laajasti vallitsevaan sukutaulukkoon.

Ellis ym. (1978) ja Nelson and Flewellen (1983) päättelivät, että pahanlaatuinen hypertermia osoittaa monitekijäistä periytymistä.

Denborough (1977) kehitti in vitro-kontraktuurakokeen (IVCT) malignin hyperpyresian hoitoon käyttäen pientä osaa potilaiden luustolihaksista. Kofeiini, halotaani, suksinyylikoliini ja lisääntynyt kalium aiheuttivat liioiteltuja supistuksia. Dilantin kaltainen lääke esti halotaanivasteen ja tyvitumakkeen in vitro, ja oletettavasti sillä voi olla profylaktinen arvo in vivo. Denborough (1977) totesi, että korkea CPK ja lihasten kuihtuminen olivat hyödyllisiä tunnistettaessa subkliinisiä sairastuneita henkilöitä.

Ball ja Johnson (1993) esittivät, että vain noin 50%: lla suvuista, joilla on pahanlaatuinen hypertermia, on luurankolihas RYR1-geenin mutaatio 19q13.1-q13.2. Näin ollen DNA-merkkiaineisiin perustuvaa presymptomaattista testausta voidaan tarjota vain rajalliselle määrälle perheitä, joissa yhteys kyseisen alueen merkkiaineisiin on selvästi osoitettu.

Hogan (1997) huomautti, että normothermia ei sulje pois pahanlaatuisen hypertermian diagnoosia. Hypertermia voi olla myöhäinen merkki, kuten proband kuvattu Monnier et al. (1997).

Anetseder ym. (2002) ehdotti minimaalisesti invasiivista testiä alttiuden maligniin hypertermiaan korvaamiseksi kontraktuurakokeella, joka edellyttää avointa lihasbiopsianäytettä. He olettivat, että kofeiinin lihaksensisäinen ruiskutus lisää paikallista hiilidioksidipainetta henkilöillä, jotka ovat alttiita hypertermialle, mutta ei niillä, jotka eivät voi syödä tai terveillä henkilöillä. He mittasivat hiilidioksidipaineen rectus femoris-lihaksesta paikallisen stimulaation aikana kofeiinipistoksilla 12: lla malignille hypertermialle alttiilla potilaalla, 8: lla sairastamattomalla henkilöllä ja 7: llä terveellä kontrolliryhmällä. Hiilidioksidin painearvoissa havaittiin puhdas ero herkkien ja syömättömien yksilöiden välillä.

Monnier ym. (2005) raportoi tulokset korrelaatiotutkimuksista, jotka on tehty molekulaarisilla, farmakologisilla, histologisilla ja funktionaalisilla tiedoilla, jotka on saatu 129: stä IVCT-vahvistetusta MHS-perheestä ja 46: sta mahdollisesta MHS-perheestä. Laajassa molekyylianalyysissä havaittiin muunnos 60 prosentissa MHS-perheistä, joiden IVCT-testit olivat positiivisia. Käyttämällä funktionaalista analyysia, Monnier et al. (2005) osoitettu aiheuttava rooli 7 RYR1 mutaatioita, jotka he ehdottivat lisätä paneelin MHS mutaatioita käytetään geneettiseen testaukseen. IVCT-testaus 196 geneettisesti vahvistetulla MHS-potilaalla johti 99,5%: n herkkyyteen. IVCT-positiivinen / mutaatio-negatiivinen diagnoosi vahvistettiin 3,1%: lla 160 testatusta potilaasta, joilla ei ollut perheen mutaatiota, vaikka kirjoittajat ehdottivat toisen MHS-ominaisuuden mahdollisuutta tällaisissa perheissä.

Nelson and Flewellen (1983) totesi, että dantroleeninatrium on ensisijainen spesifinen terapeuttinen aine pahanlaatuiseen hypertermiaan. Dantriumia voidaan antaa laskimoon. FDA on hyväksynyt dantroleenin suun kautta tapahtuvan ennaltaehkäisevän annostelun ennen leikkausta. Dantroleenia käytetään krooniseen spastisuuteen ja sen tehokkuus pahanlaatuisessa hypertermiassa näyttää liittyvän sen toimintaan luurankolihaksissa, jossa se liittää magnetaatio-supistuskytkimen, luultavasti häiritsemällä Ca(2+): n vapautumista sarkoplasmaisesta retikulumista.

Schmitt et al. (1974) kertoi perheestä, jossa 2 lasta oli kuollut pahanlaatuiseen hyperpyrexiaan. Proposition isältä ja veljeltä otettu luurankolihasbiopsia osoitti lihasadenylaattikinaasin (AK2; 103020) vähenemistä. Schmitt ym. (1974) ehdotti, että maligni hyperpyrexia voi kehittyä potilailla, joilla on alentunut AK2 johtuen kyvyttömyydestä uudistaa ATP: tä. 3 eloonjääneet pahanlaatuinen hypertermia ja 5 sukulaiset eloonjääneiden jotka osoittivat positiivista kofeiinia kontraktuurakoe, Cerri et al. (1981) ei löytänyt lihasten adenylaattisyklaasin puutosta. Sen sijaan Willner et al. (1981) havaitsi, että adenylaattisyklaasin aktiivisuus ja syklisen AMP: n pitoisuus oli poikkeuksellisen korkea pahanlaatuisesta hypertermiasta kärsivien potilaiden luustolihaksissa. He ehdottivat, että proteiinin fosforylaation sekundaarinen muutos voisi selittää fosforylaasiaktivaation ja sarkoplasmisen retikulumitoiminnan havaitut poikkeavuudet häiriössä.

todeten, että sikojen MHS (KS.ELÄINMALLI) on yhteydessä glukoosifosfaatti-isomeraasiin (GPI; 172400), joka kuuluu selkärankaisilla säilyvään linkitysryhmään, McCarthy et al. (1989, 1990) tutki GPI-geeniä kantavaa ihmisen kromosomi 19: ää useissa MHS-perheissä. He havaitsivat, että MHS on tiukasti sidoksissa CYP2A (122720) (suurin lod 5.65 at theta = 0) ja on reunustaa APOC2 (608083) ja DNA marker S9. Kirjoittajat päättelivät, että sekä ihmisten että sikojen MHS johtuu homologisten geenien mutaatioista.

MacLennan et al. (1990) raportoi useiden MHS-perheiden yhdistymisestä kromosomi 19: n markkereihin, mukaan lukien ryr1-geenin markkerit (lod-pisteet 4,20) 0,0 cM: n kytkentäetäisyydellä. Kirjoittajat päättelivät, että MHS: n perusvika piilee RYR1-geenissä. Huomatessaan, että RYR1-geeni kartoittaa kromosomiin 19Q, joka on syntenic sian kromosomissa 6 olevan pahanlaatuisen hypertermian kandidaattigeenin kanssa, MacKenzie et al. (1990) ehdotti myös, että RYR1-geeni voi olla ihmisen MHS: n syy.

geneettinen heterogeenisuus

3 sukukypsässä perheessä, joilla on MHS, Levitt et al. (1991) poissuljettu linkki MHS fenotyyppi loci on 19q13.1, osoittaa geneettistä heterogeenisuutta. Fagerlund ym. (1992) tutki 8 ruotsalaista MH-sukua RYR1-geenin BanI RFLP: n suhteen (jota ne kutsuivat SARKOPLASMISEN retikulumin kalsiuminvapautuskanavaksi). Kolme perheistä oli informatiivisia geneettisen yhteyden osalta ja 2 niistä osoitti rekombinantteja, mikä viittaa siihen, että mutaatio näissä perheissä ei ollut RYR1-geenissä. Deufel ym. (1992) ja Iles et al. (1992) suljettiin pois läheinen yhteys RYR1: een 2 Baijerilaisessa MHS-perheessä, joissa on MHS, ja 2 muussa MHS-perheessä. Levitt et al. (1992) ehdotti, että ainakin 3 erillistä lokusta on vastuussa alttiudesta pahanlaatuiselle hypertermialle.

koska joissakin sukutauluissa fenotyyppiset ja genotyyppiset tiedot ovat ristiriitaisia, Robinson ym. (2000) ehdotti, että alttius pahanlaatuiseen hypertermiaan riippuu useamman kuin yhden geenin vaikutuksista. Käyttämällä transmission disequilibrium-testiä tutkimuksessa, jossa oli 130 MH ydinperheitä, he arvioivat 8 malignin hypertermia candidate loci: n osallistumisen: RYR1, CACNA1S (114208), cacna2d1 (114204), MHS4 (600467), MHS6 (601888), LIPE (151750), DM1 (160900) ja dystrofiini (300377). Kirjoittajat päättelivät, että tulokset osoittivat useamman kuin yhden geenin vaihtelun vaikuttavan MH-herkkyyteen yksittäisissä suvuissa. Käyttämällä perheen ositus tiedot, Robinson et al. (2003) vahvisti roolin MH-herkkyydessä loci: lle kromosomeissa 5 ja 7 RYR1-linkitetyissä perheissä, ja kromosomien 1 ja 3 vaikutus on vähemmän selvä.

useilla sikaroduilla, joilla esiintyi pahanlaatuisen hypertermian periytymistä, Otsu et al. (1991) ja Fujii et al. (1991) tunnisti A615r-mutaation Ryr1-geenissä. In 1 of 35 Kanadan perheet pahanlaatuinen hypertermia, Gillard et al. (1991) havaitsi saman mutaation heterotsygoottisuuden, joka on a614r (180901.0001) ihmisillä.

potilailla, joilla oli pahanlaatuinen hypertermia, Manning ym. (1998) tunnistettiin 4 vierekkäistä mutaatiota RYR1-geenissä: R2163C (180901.0010), R2163H (180901.0011), V2168M (180901.0013) ja T2206M (180901.0014).

Monnier ym. (2005) tunnistettiin 11 uutta varianttia RYR1-geenissä MHS1-perheiden sairastuneissa jäsenissä. Useimmat mutaatiot ryhmittyivät RYR1-geenin MH1-ja MH2-domeeneihin.

King-Denborough ’n oireyhtymä

potilaalla, jolla on King-Denborough’ n oireyhtymä, D ’ Arcy et al. (2008) tunnisti heterotsygoottisen mutaation RYR1-geenissä (180902.0038).

Nelson and Flewellen (1983) mainitsi pahanlaatuisen hypertermian esiintymistiheyden olevan 1: llä 15 000: sta anestesian antokerrasta lapsille ja 1: llä 50 000: sta 100 000: een aikuiselle.

Hogan (1997) totesi malignin hypertermian kansainväliseksi esiintymistiheydeksi yhden 50 000 nukutuksesta. Lapsilla on erityinen riski, sillä noin joka 5 000-10 000: sta lapsipuuduttajasta käytetään pahanlaatuisen hypertermian vaikeuttamia trigger-lääkkeitä. Suurempi esiintyvyys on kohdattu maantieteellisesti määritellyissä populaatioissa, kuten Pohjois-Keski-Wisconsinin asukkaat, Pohjois-Carolinan alkuperäisasukkaat, laaksojen asukkaat osissa Itävaltaa ja Quebecin uudisasukkaiden jälkeläiset.

Ohnishi and Ohnishi (1994) toimitti kattavan moniäänisen tutkielman pahanlaatuisesta hypertermiasta. The history of the malign Hyperthermia Association of the United States and the British malign Hyperthermia Association was recounted in several chapters.

Maatiaissikojen geenivirheestä johtuva pahanlaatuinen hypertermia ei ole ainoastaan kliinisesti identtinen ihmisen oireyhtymän kanssa, vaan myös identtinen monissa biokemiallisissa piirteissä (Britt and Kalow, 1970). Smith and Bampton (1977) päätteli, että pahanlaatuinen hypertermia-oireyhtymä on autosomaalisesti resessiivinen sioilla.

Foster et al. (1989) osoitti, että pahanlaatuiselle hyperpyrexialle alttiiden sikojen lihaksen sarkoplasmaisessa retikulumissa oli puutteita inositoli-1,4,5-trisfosfaattifosfataasissa, mikä johtaa suuriin solunsisäisiin inositoli-1,4,5-trisfosfaattifosfataasi-ja kalsiumionipitoisuuksiin. Halotaani esti entsyymiä ja lisäsi edelleen myoplasmaisen inositoli-1,4,5-trisfosfaatti-ja kalsiumionipitoisuuksia, mikä tuotti pahanlaatuisen hyperpyrexian kliiniset piirteet.