Simpson-Golabi-behmelin syndrooma
erotuksena alikehittyneitä munuaisia aiheuttavista ihmisen oireyhtymistä Simpson-Golabi-behmelin oireyhtymää (SGBS; OMIM 312879) sairastaville potilaille kehittyy munuaisen kystinen dysplasia virtsajohtimien ja keräyskanavien liikakasvusta. Tämä X-linkitetty oireyhtymä johtuu mutaatioista glypican-3 (GPC3) – geenissä, joka koodaa haaparaanisulfaattiproteoglykaania.215 nämä mutaatiot ovat tyypillisesti mikrodeletioita, jotka käsittävät yhden tai useamman kahdeksasta eksonista, eikä niiden ennusteta tuottavan mitään funktionaalista proteiinia. Ilmaisun menetys gpc3 aiheuttaa liikakasvua yli 97. prosenttipiste, pitkä pituus,” karkea ” Kasvot, supernumerary Nännit, synnynnäinen sydänvika, yleistynyt lihasten hypotonia, ja MCDK. On lisääntynyt riski neoplasia lapsenkengissä, erityisesti Wilms kasvain.216 solupinnan haparaanisulfaattiproteoglykaanit, kuten GPC3, ovat tunnettuja roolistaan kasvun säätelyssä toimimalla kasvutekijäsignaloinnin rinnakkaisreseptoreina(KS. 5-5).
gpc3: n häviäminen hiirillä palauttaa mieleen joitakin SGBS: n keskeisiä piirteitä, kuten liikakasvun ja kystisen dysplastisen munuaisten toiminnan.218 munuaisten kehitys nopeutuu varhaisessa vaiheessa, kun gpc3-null hiirillä on suuremmat munuaiset, joissa on lisääntynyt määrä virtsajohdin nupun haaroja. Oikein muodostavat mesenkymaaliset rakenteet tiivistyvät virtsajohdin kärkien kohdissa, ja munuaiset näyttävät kypsiltä raskausikään. Munuaisten liikakasvua näyttää ajavan virtsajohdin nupun lisääntyminen, sillä mesenkymaalisolujen proliferaation taso ei poikkea villin tyypin munuaisista. Myöhemmässä kehityksessä (E16. 5), kun munuaisen olisi pitänyt järjestäytyä aivokuori-ja medullaarisiin osastoihin, mutanttimunuaisissa ei ole tunnistettavaa medullaarista keräysjärjestelmää. Sen sijaan medullaarisessa tilassa on lukuisia kystia, jotka rappeutuvat nopeasti apoptoosin aiheuttaman solukuoleman lisääntymisen vuoksi.219 virtsajohdin liikakasvua ja muodostumista medullary kystat näyttävät olevan solun autonominen vaikutus menetys gpc3 keräämiseen kanavat, vaikka se on myös ilmaistu metanephric mesenchyme.218
SGBS muistuttaa vahvasti toista liikakasvusyndroomaa, Beckwith-Wiedemannia (OMIM 130650), joka liittyy useiden geenien, kuten insuliinin kaltaisen kasvutekijän IGF2: n, häviämiseen (tarkistettu julkaisussa Li et al220). Tämä oireyhtymä johtaa myös laajentuneen munuaisten ja Wilms kasvain; siksi, etiologia SGBS oli aluksi oletettu liittyvän IGF2 signalointi. Ehdotettiin, että GPC3 toimii IGF2-signaloinnin negatiivisena säätelijänä kilpailemalla IGF2-sitoutumisesta reseptoriinsa.215 gpc3: n puuttuessa IGF2-signalointi paranisi ja umpeenkasvu tapahtuisi samanlaisessa paradigmassa kuin hiiret yli-ilmentävät IGF2.221 kuitenkin lukuisat tutkimukset ovat ristiriidassa tämän hypoteesin kanssa osoittamalla, että GPC3 ei vaikuta suoraan IGF-signalointirataan.218,222,223 sen sijaan se näyttää moduloivan vaihtoehtoisia signalointireittejä, jotka ovat tärkeitä munuaisten kehitykselle.
kasvutekijän signalointi haaparaanisulfaattivälitteisten proteiinien, kuten Gpc3: n, kautta on kriittistä munuaisten kehitykselle, koska haaparaanisulfaatti–proteoglykaanien muodostumista katalysoivalle entsyymille, haaparaanisulfaatti-2-sulfotransferaasilla, esiintyy molemminpuolista munuaisageneesiä.224 virtsajohdin kasvaa ulos ja tunkeutuu metanephric mesenchymeen, mutta ei haaraudu. Tämä fenotyyppi voi välittyä osittain gpc3: n ja FGF: n signaloinnin yhteisvaikutuksella.223 tämän tueksi fgf10-null-hiirillä esiintyy medullaarista dysplasia.225 vaikka useimpien haparansulfaattia sisältävien proteiinien on osoitettu aktivoivan Fgf-signalointia, Gpc1 voi estää FGF–signalointia haparansulfaatista riippuvalla tavalla.226 siksi samanlainen mekanismi viittaa siihen, että gpc3: n menetys SGBS: ssä lisäisi Fgf-signalointia ja edistäisi edelleen virtsajohdin kasvua ja haarautumista. Tämä näyttää todennäköiseltä, koska lisäämällä samanlainen Fgf, Fgf7, gpc3-null E12.5 munuaisten explants stimuloi virtsajohdin haara pisteen muodostumista nelinkertaisesti yli villi tyyppi.219 siten virtsajohdin umpeenkasvu ja kysta muodostumista SGBS potilailla voi syntyä, osittain, lisääntynyt FGF signalointi.
toinen kasvutekijä, joka todennäköisesti vaikuttaa SGBS-potilailla, on luun morfogeneettisten proteiinien ryhmä (BMPS). Yhden kopion menetys bmp4 geeni aiheuttaa medullary dysplastic fenotyyppi samanlainen sgbs, 227 ja yhdistämällä nämä hiiret gpc3-null alleeli johtaa vakavampia ja enemmän penetrant osa vikoja ei nähdä kummankaan mutantti erikseen.228 alkioiden munuaisräjähdettä ja gpc3-null-hiiristä kerättävät kanavasoluviljelmät eivät enää kykene reagoimaan kunnolla BMP: hen, mikä vahvistaa käsitystä, että Gpc3 on mukana BMP-signalointireitissä.219 yhden kopion menetys vastaavasta BMP-geenistä, Bmp2: sta, yhdistettynä Gpc3-null-alleeliin johtaa synergistiseen ureterisen Budin proliferaation lisääntymiseen.229 näillä hiirillä gpc3: n häviäminen laskee reseptorifosforyloidun Smad1: n tasoja, mikä viittaa siihen, että Gpc3 aktivoi BMP-reitin ligandireseptorin vuorovaikutuksen tasolla. Nämä tiedot viittaavat siihen, että hypoteesi, että glypicans toimii co-reseptoreina edistää BMP signalointia Drosophila voi olla totta myös selkärankaisten munuaisten.230
Glypicanien on myös osoitettu säätelevän Wnt-ja siili-signalointijärjestelmiä Drosophilassa.231,232 WNT signalointijärjestelmä vaikuttaa gpc3-null hiiri, ja yli-ilmentymä gpc3 mesoteliooma soluja on päinvastainen vaikutus.233 on houkuttelevaa spekuloida, että Gpc3 moduloi wnt11-aktiivisuutta haaroittuvassa virtsajohdin vinkkejä kasvun ja haaroittumisen hallitsemiseksi, koska se tekee, kun se valvoo solujen napaisuutta seeprakalassa.234 yhtä todennäköinen vaikutusmekanismi on, että gpc3 osallistuu siilin signalointiin. Kasvutekijä sonic siili ilmaistaan voimakkaasti medullary kerätä kanavat, ja Shh deleetio aiheuttaa samanlaisen häiriön kypsymisen munuaisten ydintä.100 Drosophila glypican Dally-like tarvitaan siili signaalin transduction ylävirtaan tai reseptorin tasolla; siksi, on mahdollista, että puutteellinen siili signalointi virtsajohdin ja medullary mesenchyme laukaisee apoptoosin ja kysta muodostumista ydin SGBS potilaiden.219,235