Simpson-Golabi-Behmel Syndrom
i sterk kontrast til de humane syndromer som produserer underutviklede nyrer, pasienter Med Simpson-Golabi-Behmel syndrom (SGBS; OMIM 312879) utvikle nyre cystisk dysplasi fra overvekst av urinledere og samle kanaler. Dette X-koblede syndromet er forårsaket av mutasjoner i glypican – 3 (GPC3) genet, som koder for et haparansulfatproteoglykan.215 disse mutasjonene er vanligvis mikrodeletjoner som omfatter en eller flere av de åtte eksonene og forventes å produsere noe funksjonelt protein. Tap av uttrykk FOR GPC3 forårsaker overvekst over 97-prosentilen, høy statur, «grovt» ansikt, supernumerære brystvorter, medfødte hjertefeil, generalisert muskulær hypotoni og MCDK. Det er økt risiko for neoplasi hos spedbarn, spesielt Wilms tumor.216 Celleoverflate haparansulfat proteoglykaner som GPC3 er godt kjent for sin rolle i å kontrollere vekst ved å fungere som co-reseptorer for vekstfaktor signalering (Se Fig. 5-5).217
Tap Av Gpc3 hos mus rekapitulerer noen av hovedtrekkene TIL SGBS, inkludert overvekst og cystiske dysplastiske nyrer.218 Nyreutvikling akselereres i tidlige stadier når Gpc3-null-mus utviser større nyrer med økt antall ureteriske knoppgrener. Korrekt dannelse av mesenkymale strukturer kondenserer på steder av ureteriske knopptips, og nyrene virker modne for deres svangerskapstid. Overvekst av nyrene synes å være drevet av økt spredning av ureterisk knopp, ved at nivået av mesenkymal celleproliferasjon ikke avviger fra villtype nyrer. Senere i utviklingen (E16.5), når nyrene skal ha organisert seg i cortex og medullære rom, inneholder mutante nyrer ikke noe gjenkjennelig medullært oppsamlingssystem. I stedet okkuperer mange cyster medulærrommet, som degenererer raskt på grunn av en økning i celledød ved apoptose.219 Ureter overvekst og dannelse av medulær cyster synes å være en celle-autonom effekt av tap Av Gpc3 i samle kanaler, selv om det også uttrykkes i metanephric mesenchyme.218
SGBS har sterk likhet med et annet overvekstsyndrom, Beckwith-Wiedemann (OMIM 130650), som er forbundet med tap av imprinting av flere gener, inkludert den insulinlignende vekstfaktoren IGF2 (omtalt I Li et al220). Dette syndromet resulterer også i forstørrede nyrer og Wilms tumor; derfor ble etiologien TIL SGBS først antatt å være knyttet TIL IGF2-signalering. DET ble foreslått AT GPC3 fungerer som en negativ regulator AV IGF2 signalering ved å konkurrere OM IGF2 binding med sin reseptor.215 i fravær AV GPC3, IGF2 signalering ville bli forbedret OG overvekst ville oppstå i en lignende paradigme til mus overexpressing IGF2. 221 imidlertid har mange studier motsagt denne hypotesen ved å demonstrere AT GPC3 ikke direkte påvirker IGF signalveien.218,222,223 I Stedet ser det ut til å modulere alternative signalveier som er viktige for nyreutvikling.
Vekstfaktorsignalering gjennom haparansulfat-medierte proteiner som Gpc3 er kritisk for nyreutvikling, fordi en knockout-mus for et enzym som katalyserer dannelsen av haparansulfatproteoglykaner, haparansulfat-2-sulfotransferase, utviser bilateral renal agenese.224 ureter vokser ut og invaderer metanephric mesenchyme, men grener ikke. Denne fenotypen kan formidles delvis ved samspillet Mellom Gpc3 og FGF-signalering.223 til støtte For dette viser Fgf10-null-mus medullær dysplasi.225 mens de fleste proteiner som inneholder haparansulfat har vist seg å aktivere Fgf-signalering, Kan Gpc1 hemme Fgf-signalering på en haparansulfatavhengig måte.226 derfor vil en lignende mekanisme foreslå at tap Av Gpc3 i SGBS ville øke Fgf-signalering og ytterligere fremme uretervekst og forgrening. Dette virker sannsynlig, fordi tillegg av en lignende Fgf, Fgf7, Til Gpc3-null E12. 5 nyre explants stimulerer ureter gren punkt dannelse firedoblet over vill type.219 dermed kan ureterovervekst og cystdannelse hos sgbs-pasienter oppstå delvis fra økt FGF-signalering.
en annen vekstfaktor som sannsynligvis påvirkes hos SGBS-pasienter er familien av benmorfogenetiske proteiner (Bmp). Tap av En kopi Av Bmp4 genet fører til en medullær dysplastisk fenotype som LIGNER PÅ SGBS, 227 og kombinere disse musene med En Gpc3-null allel resulterer i mer alvorlige og mer penetrant lem defekter ikke sett i enten mutant individuelt.228 Embryonale nyreeksplantater og samle kanalcellekulturer fra Gpc3-null-mus er ikke lenger i stand til å reagere ordentlig På Bmp, noe som bekrefter ideen Om At Gpc3 er involvert i bmp-signalveien.219 Tap av en kopi av et lignende bmp-gen, Bmp2, kombinert med gpc3-null allelet resulterer i synergistiske økninger i ureterisk budproliferasjon.229 i disse musene reduserer tap Av Gpc3 nivåer av reseptor-fosforylert Smad1, noe som tyder på At Gpc3 aktiverer Bmp-banen på nivået av ligand-reseptor-interaksjonen. Disse dataene innebærer at hypotesen om at glypikaner fungerer som ko-reseptorer for å fremme bmp-signalering i Drosophila, kan også være sant for vertebratnyren.230
Glypicans har også blitt vist å regulere Wnt og hedgehog signalsystemer I Drosophila.231,232 Wnt-signalsystemet påvirkes i gpc3-null-musen, og overuttrykk Av Gpc3 i mesotheliomceller har motsatt effekt.233 det er fristende å spekulere på At Gpc3 modulerer wnt11-aktivitet i forgreningsurettipsene for å kontrollere vekst og forgrening som det gjør når man kontrollerer cellepolaritet i sebrafisk.234 en like sannsynlig virkningsmekanisme er At Gpc3 deltar i hedgehog-signalering. Vekstfaktoren sonic hedgehog er sterkt uttrykt i medulær oppsamlingskanaler, og Shh sletting forårsaker en lignende forstyrrelse av modning av nyremargen.100 Drosophila glypican Dally-like er nødvendig for hedgehog signaltransduksjon oppstrøms eller på reseptornivået; derfor er det mulig at mangelfull hedgehog-signalering mellom urineren og medulær mesenkym utløser apoptose og cystdannelse i MEDULLA HOS sgbs-pasienter.219,235