trimetopriimi-sulfametoksatsolin harvinainen komplikaatio: lääkkeen aiheuttama aseptinen meningiitti

Abstrakti

lääkkeen aiheuttama aseptinen meningiitti on harvinainen mutta haastava diagnoosi, joka on yleisimmin raportoitu ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden ja antibioottien yhteydessä. Trimetopriimi / sulfametoksatsoli on sulfonamidi, jota käytetään laajalti kliinisessä käytännössä erilaisten infektioiden hoitoon ja ennaltaehkäisyyn. Trimetopriimin ja sulfametoksatsolin käytön yhteydessä esiintyvää aseptista meningiittiä esiintyy pääasiassa potilailla, joilla on jonkinasteinen immuunivaje, ja sitä esiintyy harvemmin immuunipuolustukseen kykenevillä henkilöillä. Potilaalla esiintyy usein aivokalvontulehduksen klassisia oireita. Varhainen diagnoosi on tärkeä, sillä antibiootin lopettaminen johtaa nopeaan kliiniseen paranemiseen. Trimetopriimi / sulfametoksatsolin aiheuttama aseptinen meningiitti on aliraportoitu FDA / MED-WATCH-ohjelmaan. Täällä raportoimme kaksi tapausta trimetopriimi / sulfametoksatsoli: immuuni toimivaltainen yksilön ja immuuni heikentynyt yksilön, jotka molemmat esitetty merkkejä aivokalvontulehdus ja negatiivinen tarttuva workup. Trimetopriimi / sulfametoksatsoli on harvinainen ja salaperäinen haittavaikutus yleisesti käytetty antibiootti. Se on otettava huomioon erotusdiagnostiikassa potilailla, joilla on aivokalvontulehduksen akuutteja merkkejä ja oireita erityisesti sen jälkeen, kun infektiosyyt on suljettu pois.

1. Johdanto

aivokalvontulehdus on aivokalvojen tulehdustila, jonka aiheuttaa yleensä virus-tai bakteeri-infektio. On tärkeää erottaa etiologia aivokalvontulehdus osaksi aseptinen ja bakteeri, koska erot vakavuuden sairauden, hoitomuodot, ja prognostisia vaikutuksia. Aseptinen aivokalvontulehdus viittaa meningeaalinen tulehdus, joka ei ole aiheuttanut bakteeri-infektio osoituksena negatiivinen bakteeri aivo-selkäydinnesteestä (CSF) kulttuuri. Lääkkeet, virukset ja maligniteetit ovat tunnettuja aseptisen aivokalvontulehduksen aiheuttajia. Huumeiden aiheuttama aseptinen meningiitti (DIAM) on harvinainen ja salaperäinen haittavaikutus tietyille lääkkeille, yleisimmin tulehduskipulääkkeille ja antibiooteille. Trimetopriimi / sulfametoksatsoli (tmp-SMX) on antibioottiyhdistelmä, jota käytetään laajalti infektioiden ennaltaehkäisyyn ja hoitoon. TMP-SMX: llä on erinomainen kudosten tunkeutuminen esimerkiksi luuhun, eturauhaseen ja keskushermostoon. Sulfonamidien käytön yhteydessä on esiintynyt harvinaisia, mutta joskus kuolemaan johtaneita reaktioita. Näihin reaktioihin kuuluu muun muassa aseptinen aivokalvontulehdus. Tmp-SMX: n yhteydessä esiintyvää DIAAMIA esiintyy pääasiassa potilailla, joilla on jonkinasteinen IMMUUNIVAJE, joka johtuu HIV: stä/aidsista, elinsiirrosta, verisuonten kollageenisairaudesta ja maligniteetista. Tämä on loogista, koska nämä henkilöt vaativat paljon todennäköisemmin tmp-SMX: ää profylaksiaan tai hoitoon verrattuna nuoriin immunokompetentteihin yksilöihin, joissa tmp-SMX: n DIAMIA nähdään harvoin. Tässä raportoimme kahdesta tmp-SMX: n aiheuttamasta aseptisesta meningiitistä (tsiam) immuunipuolustuksessa heikentyneissä ja immuuni-toimivaltaisissa isännissä.

2. Tapaus 1

26-vuotias nainen, jolla ei ole merkittävää aiempaa sairaushistoriaa, esitettiin hätäkeskukseen (ED), jolla oli kova päänsärky ja kuumetta 2 päivän ajan. Kipu sijaitsi päälaella ja säteili niskaan. Kokeessa hän oli suuressa hädässä päänsäryn vuoksi, hänellä oli takycardiac ja kuume 101,1°F. hänellä oli niskajäykkyys ja Kernigin merkki oli positiivinen. Muu fyysinen tentti oli normaali. Laboratoriotulokset osoittivat, että veren valkosolujen määrä (WBC) oli 6000/cm3, hematokriitti 38,8% ja veren kemia normaali. Virtsan toksikologinen seulonta ja virtsa-analyysi sekä Virtsaviljely olivat negatiivisia. Rintakehän röntgenkuva oli normaali, EKG näytti sinustakykardiaa ja pään tietokonetomografiakuvaus oli normaali. Hänelle tehtiin lannepisto ja hänelle annettiin empiiristä suonensisäistä (IV) vankomysiiniä, keftriaksonia ja asykloviiria mahdollisen bakteerimeningiitin varalta historian ja tutkimuksen perusteella. Aivo-selkäydinnesteanalyysi osoitti glukoosia 51 mg/dL, proteiinia 110 mg/dL, valkosoluja 152/µL, punasoluja 2/µL, monosyyttejä 16% ja polysegmentoituja neutrofiileja 28%. Aivo-selkäydinnesteen gramvärjäyksessä ei ollut polymorfonukleaarisoluja (pmns), muutamia mononukleaarisoluja eikä bakteereita. Aivo-selkäydinnesteen viljely ja Herpes Simplex-viruksen polymeraasiketjureaktio (PCR) olivat negatiivisia. Infectious disease (ID) – konsultaatiota pyydettiin. Jatkokuulusteluissa hän kertoi käyttäneensä tmp-SMX: ää virtsatietulehdukseen ennen sisäänpääsyä. Kolmen päivän tmp-SMX-kuurin jälkeen hänelle oli kehittynyt selkäkipuja, joita seurasi kova päänsärky ja kuume. Kun otetaan huomioon hänen kliininen esitystapansa, infektiivisen etiologian puute aivo-SELKÄYDINNESTETUTKIMUKSISSA ja ajallinen suhde TMP-SMX: n käyttöön, tehtiin diagnoosi aseptisesta meningiitistä. Suonensisäiset antibiootit lopetettiin TUNNISTUSSUOSITUSTEN mukaan ja hänen oireensa hävisivät täysin tukihoidolla. Hänet päästettiin kotiin vakaassa tilassa kolmen päivän kuluttua ja häntä neuvottiin välttämään TMP-SMX: ää tulevaisuudessa.

3. Tapaus 2

48-vuotias mies, jolla on ollut 20-vuotinen HIV-infektio ja joka on saanut ED: ltä päänsärkyä ja niskajäykkyyttä viiden päivän ajan. Potilaalla todettiin myös kuumetta, valonarkuutta, diffuusia myalgiaa ja artralgiaa. Hän kiisti näkömuutokset, ataksian, afasian, yskän, ripulin, sairaat kontaktit ja viimeaikaiset matkat. Potilas oli aloittanut uudelleen antiretrovirushoidon (etraviriini 200 mg kahdesti vuorokaudessa, raltegraviiri 400 mg kahdesti vuorokaudessa, ritonaviiri 100 mg kahdesti vuorokaudessa ja darunaviiri 600 mg kahdesti vuorokaudessa) neljä viikkoa aiemmin vuoden tauon jälkeen. Tuolloin oli myös aloitettu profylaktinen tmp-SMX-kaksoisvahvuus (800 mg/160 mg) yksi tab päivässä ja atsitromysiiniä 12 000 mg viikossa. Hänen viimeisin HIV-1-viruskuormansa oli 80 000 kopiota/mL ja CD4-solujen määrä 58/µL. Potilas oli esityksen jälkeen kovassa ahdistuksessa päänsäryn ja valonarkuuden vuoksi. Lämpötila sisäänpääsyssä oli 100,1°F ja syke 90/min. Fyysisessä tutkimuksessa potilaalla oli niskajäykkyyttä sekä positiivisia Kernigin ja Brudzinskin merkkejä. Loppuosa fyysisestä kokeesta oli mitäänsanomaton.

CSF-analyysi osoitti valkosolujen määrän olevan 11 / µL, lymfosyyttejä 49%, monosyyttejä 28% ja PMNs: ää 16%. Glukoosia oli 60 mg / dL, proteiinia 79 mg / dL ja gram-tahra oli negatiivinen. Aivojen CT-ja magneettikuvat olivat normaalit. Cryptokokin antigeeni aivo-selkäydinnesteessä, toksoplasman PCR: ssä CSF: ssä ja IgM/IgG veressä, CMV NAAT aivo-selkäydinnesteessä ja veressä, laajennettu hengitystieviruspaneeli Naat nenänäytteellä (joka koostuu influenssa A: sta ja influenssa B: stä, Parainfluenza 1-3: sta, RSV: stä, ihmisen Metapneumoviruksesta, Rinoviruksesta ja adenoviruksesta), JC-viruksen PCR: stä aivo-selkäydinnesteessä ja Enterovirus NAAT: sta aivo-selkäydinnesteessä tehtiin muiden infektioiden poissulkemiseksi tällä immuunikatopotilaalla, ja tulokset palautuivat negatiivisiksi. Kaikki muut laboratoriotutkimukset olivat negatiivisia, mukaan lukien veriviljelmät. Potilaalle annettiin empiirisesti laskimonsisäisesti asykloviiria, keftriaksonia ja vankomysiiniä ED-tutkimuksessa, mutta hoito vaihdettiin KEFTRIAKSONISTA kefepiimiin ID-suosituksen mukaisesti. Hän myös tarvitsi useita annoksia suonensisäistä hydromorfonia päänsärkyynsä. Kolmatta päivää sairaalahoidossa olleiden asykloviirin, kefepiimin ja vankomysiinin käyttö suoneen oli lopetettu. Bakteeriperäistä aivokalvontulehdusta vastaan puhuneiden kliinisten esitysten ja laboratoriotulosten perusteella tehtiin diagnoosi aseptisesta aivokalvontulehduksesta. Koska infektiosyystä ei ollut näyttöä, tmp-SMX pysäytettiin neljäntenä päivänä sairaalahoidossa, koska hänen HIV-palveluntarjoajansa oli huolissaan mahdollisesta DIAMISTA ja tmp-SMX: n äskettäisestä lisäämisestä.

potilas ilmoitti valonarkuuden, päänsäryn ja niskan jäykkyyden parantuneen seuraavana päivänä. Hänet kotiutettiin viidentenä päivänä sairaalahoidosta. Seurannassa viikko kotiuttamisen jälkeen potilas ilmoitti oireiden häviävän kokonaan.

4. Keskustelu

tässä esitetyt kaksi potilasta saivat tmp-SMX: ää UTI: n ja PCP: n estolääkitystä varten. TMP-SMX: n aiheuttama aseptinen aivokalvontulehdus on harvinainen, mutta tärkeä ja usein haastava diagnoosi.

US Food and Drug Administration hyväksyi tmp-SMX-yhdistelmän vuonna 1973. Se hyväksyttiin kiinteäksi lääkeyhdistelmäksi, koska mikrobien dihydrofolaattireduktaasin peräkkäistä salpausta tuottavien 2 lääkkeen yhteisvaikutus oli synergistinen. Jokainen lääke jakautuu laajalti kehossa ja voidaan havaita useimmissa kudoksissa, mukaan lukien CSF. TMP: n puoliintumisaika seerumissa on 8-10 tuntia ja SMX: n 10 tuntia . TMP-SMX: ää käytetään laajalti kliinisessä käytännössä, koska se on edullinen ja tehokas yleisten infektioiden, kuten UTI: n, turistiripulin ja metisilliiniresistentin Staphylococcus aureus-ihon ja pehmytkudosinfektioiden hoidossa. Tämän antibiootin käyttö Pneumocystis jiroveci pneumonian (PJP) hoitoon ja ennaltaehkäisyyn on lisääntynyt HIV-infektion lisääntymisen myötä. Se tuo lisäetuna suojan Toxoplasma gondii-infektiota ja uudelleenaktivaatiota, bakteeri keuhkokuume, UTIs, ja Nocardia, Legionella, ja Listeria-infektioita vastaan. Yleisimmin ilmoitettuja tmp-SMX: n haittavaikutuksia ovat ruoansulatuskanavan häiriöt ja ihottumat .

ensimmäisen dokumentoidun DIAAMITAPAUKSEN Widener ja Littman raportoivat vuonna 1978 ibuprofeenihoitoa saaneesta nuoresta naisesta, jolla oli systeeminen lupus . Kremer ym. vuonna 1983 raportoitiin DIAM-tapaus aiemmin terveellä naisella, jolle kehittyi päänsärky, niskakipu, pahoinvointi ja oksentelu 3 tuntia ensimmäisen tmp-SMX-annoksen ottamisen jälkeen . Tavallisimpia DIAM-hoitoon liittyviä lääkeryhmiä ovat NSAID-lääkkeet, antibiootit (useimmin raportoitu tmp-SMX), epilepsialääkkeet ja immunosuppressiiviset/immunomodulatoriset aineet (Taulukko 1). Smilack tarkasteli neljäkymmentäyksi raportoitua tsiam-tapausta ja löysi valtaosan naispotilaista ja autoimmuunisairauksista. Kuusi neljästäkymmenestäyhdestä tapauksesta oli tmp-SMX: llä PJP: n estolääkityksessä .

tmp-SMX: n runsas profylaktinen käyttö HIV-potilailla lisää tsiam: n todennäköisyyttä tässä potilasryhmässä . Tämä kliininen diagnoosi tulee sisällyttää niiden diagnostisten mahdollisuuksien luetteloon, joita tarkastellaan henkilöillä, joilla on HIV-infektio ja aivokalvontulehduksen oireita. Aivokalvontulehdus johtuu Cryptococcus, kokkidioidomykoosi, histoplasmoosi, tai muu sieni-infektio edustaa AIDS-määrittelevä tapahtuma ja esiintyy tyypillisesti hyvin alhainen CD4-määrät . Tässä käsitellyn potilaan CD4-arvo oli 58 / µL, mikä teki edellä luetellun kaltaisen sienietologian mahdolliseksi, mutta kaikki infektiotaudit suljettiin pois hänen tutkimuksensa aikana ennen kuin todettiin, että hänellä oli TSIAM.

tsiamista on raportoitu kirjallisuudessa hyvin yli 33 tapausraporttia ja 41 dokumentoitua potilasta . Taudin esiintyvyys ja patogeeninen mekanismi ovat kuitenkin vielä epävarmoja. Esiintyvyys on edelleen tuntematon, koska useimpia tapauksia ei raportoida ja monet jäävät tunnistamatta . Se ei näytä olevan annoksesta tai ajasta riippuvainen. Reaktion mekanismi ei sovi tyypilliseen Gell-ja Coombs-luokitukseen, vaikka se todennäköisesti edustaa immuunivälitteistä yliherkkyysreaktiota. On havaittu, että toistuvilla altistuksilla, jotka tukevat allergista mekanismia, esiintyy lyhyempiä aikavälejä nielemisen ja oireiden alkamisen välillä . IgE-välitteinen vaste on epätodennäköisempi, jos urtikariaa, angioedeemaa tai bronkospasmia ei ole havaittu ja koska välitöntä vastetta ei ole . Mahdollisia mekanismeja ovat siis välitön yliherkkyysreaktio, suora lääkemyrkytys ja immuunikompleksi. Antonen ym. ehdotti IL-6: ta mahdolliseksi välittäjäksi.

DIAMIN oireita ovat yleensä lievä päänsärky, matala kuume, valonarkuus ja niskan jäykkyys, joskin hemodynaamisia häiriöitä ja intubaatiota ja teho-osastolle pääsyä vaativia hengitysvajauksia on raportoitu . Kuvattuja oireita voi esiintyä potilailla, jotka eivät ole saaneet TMP-SMX: ää, samoin kuin aiemmilla käyttäjillä. Näitä oireita voi esiintyä tunteja tai viikkoja lääkkeen antamisen jälkeen. Aivo-selkäydinnesteen analyysiin, joka viittaa tmp-SMX: n aiheuttamaan aivokalvontulehdukseen, kuuluu neutrofiilinen pleosytoosi ja lievästi kohonnut proteiini sekä normaali glukoosi ja negatiivinen gram-tahra. Aivojen kuvantaminen on normaalia useimmissa tapausraporteissa . Potilaat paranevat tyypillisesti 2-3 päivän kuluessa antibiootin lopettamisesta, mikä vastaa lääkkeen 5-7 puoliintumisaikaa, jolloin 95-99% lääkityksestä on eliminoitu. Hoito koostuu lääkityksen lopettamisesta ja tukihoidosta. Koska oireita ja laboratoriotuloksia ei kuitenkaan voida erottaa osittain hoidetusta bakteeriperäisestä aivokalvontulehduksesta, useimpia aivokalvontulehduksen oireita sairastavia potilaita hoidetaan toisen luokan Suonensisäisillä antibiooteilla ja viruslääkkeillä, kun he odottavat bakteeri-ja virustutkimustuloksia. Oireiden täydellinen häviäminen ilman uusiutumista antibioottien lopettamisen jälkeen sulkee pois osittain hoidetun aivokalvontulehduksen .

lääkkeen aiheuttama aseptinen meningiitti on siis poissulkemisdiagnoosi, joka tehdään sen jälkeen, kun infektiosyyt on suljettu pois. Ajallinen suhde lääkkeen käytön ja sen jälkeen alkaa meningeaalinen oireita, negatiivinen aivo-selkäydinnesteen kulttuuri, ja oireiden häviäminen jälkeen huumeiden vieroitusoireet ovat avaimia diagnoosi. On tärkeää huomata, että oireiden kehittyminen voi kestää päiviä ensimmäisen lääkealtistuksen jälkeen. Itse asiassa jotkut potilaat aluksi sietää loukkaavaa lääkettä ilman komplikaatioita. Toistuvat altistukset lääkkeelle kuitenkin osoittavat aina oireiden alkavan nopeammin, yleensä tuntien kuluessa. Näin ollen lopullinen diagnoosi voidaan tarvittaessa tehdä lääkkeen uudelleenaltistuksella kontrolloidussa ympäristössä .

TMP-SMX: n aiheuttaman meningiitin tunnistaminen ja diagnosointi on tärkeää, koska se on hoidettavissa lopettamalla lääkkeen käyttö ja sen uusiutuminen estetään näin. Lopputulos on yleensä hyvä, yleensä ilman pitkäaikaisia jälkiseurauksia. Toipuminen on valmis suurimman osan ajasta 3-11 päivän kuluessa, jopa kaikkein vaikeimpien oireiden yhteydessä .

5. Johtopäätös

kaikilla potilailla, joilla on aivokalvontulehduksen oireita ja negatiivisia aivo-SELKÄYDINNESTEVILJELMIÄ, tulisi olla korkea DIAM-epäilyindeksi. On laadittava huolellinen lääkityshistoria, johon sisältyy huumeiden käytön ja oireiden alkamisen ajallinen suhde. Neutrofiilinen pleosytoosi ja negatiiviset viljelmät ovat diagnoosin kannalta välttämättömiä. Oireet yleensä häviävät nopeasti, kun rikkonut aine on poistettu. Lisätutkimuksia tarvitaan tsiam: n mekanismin tunnistamiseksi ja reaktion riskiä lisäävien tekijöiden tunnistamiseksi.

kilpailevat intressit

tekijät ilmoittavat, ettei heillä ole kilpailevia intressejä.