Abstract
meningite asséptica induzida por fármacos é um diagnóstico raro mas desafiador, mais frequentemente notificado com medicamentos anti-inflamatórios não esteróides e antibióticos. Trimetoprim / sulfametoxazol é uma sulfonamida amplamente utilizada na prática clínica para o tratamento e profilaxia de várias infecções. A meningite asséptica induzida pelo fármaco, quando observada com trimetoprim/sulfametoxazol, ocorre predominantemente em doentes com algum grau de compromisso imunológico e é menos frequentemente observada em indivíduos imunocompetentes. O paciente muitas vezes exibe os sintomas clássicos de meningite. O diagnóstico precoce é importante, uma vez que a cessação do antibiótico leva a uma rápida melhoria clínica. A meningite asséptica induzida pelo trimetoprim/sulfametoxazol foi sub-relatada ao programa de vigilância da FDA/MED. Aqui relatamos dois casos de trimetoprim / sulfametoxazol: um indivíduo imune competente e imune comprometido, ambos apresentando sinais de meningite e um exame infeccioso negativo. Trimetoprim / sulfametoxazol é uma reação adversa rara e misteriosa a um antibiótico comum. Deve ser considerado no diagnóstico diferencial de pacientes que apresentam sinais agudos e sintomas de meningite, especialmente após causas infecciosas foram excluídos.
1. Introdução
meningite é uma condição inflamatória das meninges que é geralmente causada por uma infecção viral ou bacteriana. É importante diferenciar a etiologia da meningite em asséptica e bacteriana devido às diferenças na gravidade da doença, modalidades de tratamento e implicações prognósticas. Meningite asséptica refere-se a inflamação meningeal que não é causada por infecção bacteriana, como evidenciado pela cultura negativa do líquido cefalorraquidiano bacteriano (CSF). Drogas, vírus e malignidades são causas conhecidas de meningite asséptica. A meningite asséptica induzida pela droga (DIAM) é uma reação adversa rara e misteriosa a certos medicamentos, mais comumente AINEs e antibióticos. Trimetoprim / sulfametoxazol (TMP-SMX) é uma combinação antibiótica amplamente utilizada na profilaxia e tratamento de infecções. O TMP-SMX tem uma excelente penetração tecidular em, por exemplo, osso, próstata e sistema nervoso central (SNC). Ocorreram reacções raras mas por vezes fatais com o uso de sulfonamidas. Estas reacções, entre muitas outras, incluem meningite asséptica. A DIAM observada com TMP-SMX ocorre predominantemente em doentes com algum grau de compromisso imunológico resultante do VIH/SIDA, transplante de órgãos, doença vascular do colagénio e malignidade. Isto é lógico, uma vez que estes indivíduos são muito mais propensos a necessitar de TMP-SMX para profilaxia ou tratamento, em comparação com indivíduos imunocompetentes jovens onde DIAM de TMP-SMX é raramente visto. Aqui relatamos dois casos de meningite asséptica induzida por TMP-SMX (TSIAM) em hospedeiros imunocomprometidos e imunocompetentes, respectivamente.
2. Caso 1
uma mulher de 26 anos sem antecedentes médicos significativos foi apresentada ao serviço de emergência (ED) com uma grave dor de cabeça e febre durante 2 dias. A dor foi localizada no topo de sua cabeça e irradiada para seu pescoço. No exame, ela estava em grande sofrimento devido à dor de cabeça, estava taquicárdica, e tinha uma febre de 101.1°F. ela tinha rigidez nucal e sinal de Kernig era positivo. O resto do exame físico estava normal. Os dados laboratoriais revelaram uma contagem de glóbulos brancos (WBC) de 6000/cm3, hematócrito de 38,8% e química sanguínea normal. O exame toxicológico da urina e o exame de urina e a cultura da urina foram negativos. Um raio-X ao tórax estava normal, o electrocardiograma mostrou taquicardia sinusal, e uma tomografia computadorizada não-contraste da cabeça estava normal. Ela passou por uma punção lombar e foi iniciada com vancomicina empírica intravenosa (IV), ceftriaxona e aciclovir para possível meningite bacteriana com base na história e exame. A análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) revelou glucose a 51 mg/dL, proteína 110 mg/dL, WBC 152/µL, Contagem de glóbulos vermelhos 2/µL, monócitos 16% e neutrófilos polissegmentados a 28%. Nódoa de grama CSF não mostrou células polimorfonucleares (PMNs), poucas células mononucleares, e nenhuma bactéria. A cultura CSF e a reacção em cadeia da polimerase do vírus Herpes Simplex (PCR) foram negativas. Foi solicitada uma consulta sobre doenças infecciosas. Em outras perguntas, ela deu um histórico de usar TMP-SMX para uma UTI antes da admissão. Depois de completar o curso de três dias de TMP-SMX, ela desenvolveu dor nas costas seguida de forte dor de cabeça e febre. Dada a sua apresentação clínica, falta de evidência de etiologia infecciosa em estudos CSF, e a relação temporal com o uso TMP-SMX, um diagnóstico de meningite asséptica foi feito. Os antibióticos por via intravenosa foram interrompidos de acordo com as recomendações de ID e os seus sintomas resolveram-se completamente com cuidados de suporte. Ela foi liberada para casa em condições estáveis após três dias e foi aconselhada a evitar TMP-SMX no futuro.
3. Caso 2
um homem de 48 anos com uma história de 20 anos de infecção pelo VIH apresentou-nos uma dor de cabeça e rigidez do pescoço durante cinco dias. O paciente também relatou febre, fotofobia, mialgias difusas e artralgias. Ele negou alterações de visão, ataxia, afasia, tosse, diarreia, contactos doentes e viagens recentes. O paciente tinha sido reiniciado em um regime anti-retroviral (Etravirina 200 mg BID, Raltegravir 400 mg BID, Ritonavir 100 mg BID, e Darunavir 600 mg BID), quatro semanas antes, depois de um ano de hiato. Nessa altura, foi também iniciada uma dose dupla de TMP-SMX profilática (800 mg/160 mg) por dia e 12.000 mg de azitromicina por semana. A sua mais recente carga viral VIH-1 foi de 80 000 cópias/mL e a contagem de células CD4 de 58/µL. Após a apresentação, o paciente estava em grande sofrimento devido à dor de cabeça e fotofobia. A temperatura no momento da admissão era de 100,1°F, com uma frequência cardíaca de 90/min. No exame físico, o paciente tinha rigidez nucal junto com sinais positivos de Kernig e Brudzinski. O resto do exame físico foi normal.
a análise CSF mostrou um número de leucócitos de 11 / µL, com linfócitos 49%, monócitos 28% e PMNs 16%. A Glucose era de 60 mg / dL, a proteína de 79 mg / dL e a coloração gram foi negativa. A tomografia e a ressonância do cérebro estavam normais. Cryptococcal antigen no QCA, o Toxoplasma PCR no LCR e IgM/IgG no sangue, CMV NAAT no LCR e sangue, estendido respiratórias painel de NAAT através de esfregaço nasal (composto de Influenza A e Influenza B, Parainfluenza 1 a 3, vírus respiratório sincicial, Metapneumovirus Humano, Rinovírus, e Adenovírus), vírus JC PCR no LCR, e Enterovirus NAAT no CSF foram feito para descartar outras infecções neste paciente imunocomprometido e devolvido negativo. Todos os outros estudos laboratoriais foram negativos, incluindo culturas de sangue. O paciente foi empiricamente iniciado com aciclovir IV, ceftriaxona e vancomicina na ED, mas foi mudado de ceftriaxona para cefepima de acordo com a recomendação ID. Ele também precisou de várias doses de hidromorfona intravenosa para sua dor de cabeça. No terceiro dia de hospitalização, aciclovir IV, cefepima e vancomicina tinham sido descontinuadas. Com base na apresentação clínica e resultados laboratoriais que falaram contra a meningite bacteriana, um diagnóstico de meningite asséptica foi feito. Como não havia evidência de uma causa infecciosa, TMP-SMX foi parado no quarto dia de hospitalização dada a preocupação por uma possível DIAM e a recente adição de TMP-SMX por seu provedor de HIV.
o doente relatou melhoria na fotofobia, cefaleias e rigidez do pescoço no dia seguinte. Teve alta no quinto dia de hospitalização. Após o seguimento de uma semana após a alta, o paciente relatou a resolução completa dos sintomas.
4. Discussão
os dois doentes aqui apresentados foram tratados com TMP-SMX para o tratamento de profilaxia da ITU e PCP, respectivamente. Meningite asséptica induzida por TMP-SMX é um diagnóstico raro, mas importante e muitas vezes desafiador.
a combinação TMP-SMX foi aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA em 1973. Foi aprovado como uma combinação fixa de fármacos, dado o efeito sinérgico dos 2 medicamentos que produzem bloqueio sequencial da dihidrofolato redutase microbiana. Cada droga é amplamente distribuída no corpo e pode ser detectada na maioria dos tecidos, incluindo o LCR. A semi-vida sérica da TMP é de 8-10 horas e a do SMX de 10 horas . TMP-SMX é amplamente utilizado na prática clínica devido ao seu baixo custo e eficácia no tratamento de infecções comuns, tais como UTI, diarréia do viajante, e Staphylococcus aureus resistente à meticilina e infecções dos tecidos moles. O uso deste antibiótico para o tratamento e profilaxia da pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PJP) aumentou com o aumento da infecção por VIH. Ela carrega a vantagem adicional de fornecer proteção contra a infecção e reativação de Toxoplasma gondii, pneumonia bacteriana, UTIs, e Nocardia, Legionella e Listeria infecções. Os efeitos secundários mais frequentemente notificados por TMP-SMX são perturbações gastrointestinais e erupções cutâneas .
o primeiro caso documentado de DIAM foi relatado por Widener e Littman em 1978 numa jovem com lúpus Sistémico em terapêutica com ibuprofeno . Kremer et al. em 1983 relatou um caso de DIAM em uma mulher anteriormente saudável que desenvolveu dor de cabeça, dor no pescoço, náuseas e vômitos 3 horas após tomar sua primeira dose de TMP-SMX . As classes de medicamentos mais frequentemente encontradas envolvidas no DIAM incluem AINEs, antibióticos (com TMP-SMX, os mais frequentemente notificados), medicamentos antiepilépticos e agentes imunossupressores/imunomoduladores (Tabela 1). Smilack revisou quarenta e um casos relatados de TSIAM e encontrou uma predominância de pacientes do sexo feminino e pacientes com doença autoimune. Seis em quarenta e um casos estavam em TMP-SMX para profilaxia PJP .
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| Adapted from Morís and Garcia-Monco 2014 . | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
o uso frequente de TMP-SMX profiláctico em doentes infectados pelo VIH aumenta a probabilidade de TSIAM nesta população . Este diagnóstico clínico deve ser incluído na lista de possibilidades de diagnóstico consideradas em pessoas infectadas com HIV apresentando sintomas de meningite. Meningite devido a Cryptococcus, coccidioidomicose, histoplasmose, ou outra infecção fúngica representa um evento que define a AIDS e ocorre tipicamente com contagens CD4 muito baixas . O paciente discutido aqui teve uma contagem CD4 de 58 / µL, o que fez uma etiologia fúngica como as listadas acima possível, mas todas as etiologias infecciosas foram descartadas durante o seu trabalho antes da conclusão de que ele tinha TSIÃO.
o TSIAM foi bem notificado na literatura, com mais de 33 casos notificados e 41 doentes documentados . No entanto, a incidência e o mecanismo patogénico desta doença são ainda incertos. A incidência permanece desconhecida, pois a maioria dos casos não são relatados e muitos permanecem não reconhecidos . Não parece estar relacionado com a dose ou com o tempo. O mecanismo de reacção não se encaixa na classificação típica de Gell e Coombs, embora provavelmente represente uma reacção de hipersensibilidade mediada pelo sistema imunitário. Foi observado que intervalos mais curtos entre a ingestão e o início dos sintomas ocorrem em exposições repetidas que suportam um mecanismo alérgico . Uma resposta mediada pela IgE é menos provável na ausência de um achado típico de urticária, angioedema ou broncospasmo e devido à falta de uma resposta imediata . Os mecanismos possíveis incluem, portanto, uma reacção de hipersensibilidade Não imediata, toxicidade directa do fármaco e deposição imunocomplexa . Antonen et al. sugeriu IL-6 como possível mediador.
os sintomas da DIAM geralmente incluem dor de cabeça ligeira, febre baixa, fotofobia e rigidez do pescoço, embora tenham sido relatados compromisso hemodinâmico e insuficiência respiratória que requerem intubação e admissão na unidade de cuidados intensivos . Os sintomas descritos podem ocorrer em doentes sem terapêutica prévia com TMP-SMX, bem como em Utilizadores anteriores. Estes sintomas podem ocorrer horas a semanas após a administração do medicamento. A análise do LCR sugestiva de meningite induzida por TMP-SMX inclui uma pleocitose neutrofílica e uma proteína ligeiramente elevada, juntamente com glucose normal e nódoa gram negativa. A imagem do cérebro é normal na maioria dos casos . Os pacientes geralmente melhoram dentro de 2-3 dias após parar o antibiótico, o que corresponde a entre 5 e 7 semi-vidas da droga, em que ponto 95 a 99% da medicação foi eliminada. O tratamento consiste em Retirar a medicação e cuidados de suporte. No entanto, como os sintomas e resultados laboratoriais são indistinguíveis da meningite bacteriana parcialmente tratada, a maioria dos pacientes com sintomas de meningite são tratados com antibióticos intravenosos de outra classe e antivirais, enquanto aguarda os resultados do estudo bacteriano e viral. Resolução completa dos sintomas sem recaída após parar os antibióticos exclui meningite parcialmente tratada .
a meningite asséptica induzida pelo fármaco é, portanto, um diagnóstico de exclusão, feita após as causas infecciosas terem sido descartadas. Uma relação temporal entre o uso da droga e o início subsequente dos sintomas meningeais, a cultura negativa do LCR, e a resolução dos sintomas após a retirada da droga são as chaves para o diagnóstico. É importante notar que os sintomas podem levar dias a desenvolver-se após a primeira exposição ao medicamento. Na verdade, alguns pacientes inicialmente toleram o medicamento ofensivo sem complicações. Exposições repetidas à droga, no entanto, sempre demonstrará um início mais rápido dos sintomas, geralmente em poucas horas. Assim, um diagnóstico definitivo pode ser feito, se necessário, com uma nova droga em um ambiente controlado .
o reconhecimento e o diagnóstico da meningite induzida por TMP-SMX é importante, uma vez que é tratável pela retirada da droga e a recorrência é assim prevenida. O resultado é geralmente bom, geralmente sem sequelas de longo prazo. A recuperação é completa a maior parte do Tempo dentro de 3 a 11 dias, mesmo no caso dos sintomas mais graves .
5. Conclusão
deve existir um elevado índice de suspeita de DIAM em todos os doentes que apresentem sintomas de meningite e cultura negativa no LCR. Deve ser obtida uma cuidadosa história de medicação, incluindo a relação temporal entre o uso de drogas e o início dos sintomas. A pleocitose neutrofílica e as culturas negativas são essenciais para o diagnóstico. Os sintomas normalmente resolvem-se rapidamente após a remoção do agente ofensivo. É necessária mais investigação para identificar o mecanismo do TSIAM e identificar factores que aumentam o risco da reacção.
interesses concorrentes
os autores declaram que não têm interesses concorrentes.