Vaihteleva fenotyyppinen esitys raudan ylikuormituksesta h63d-homotsygooteissa: ovatko geneettiset muuntelijat syynä? / Gut

Keskustelu

H63D-HOMOTSYGOOTTISUUTEEN

H63D-mutaation alleelinen esiintymistiheys vaihtelee suuresti maailmanlaajuisesti.23 alueemme yleisväestössä se on 17%, ja h63d-homotsygoottien taajuus saavuttaa 3%.1718 tämä suuri esiintyvyys selittyy maantieteellisellä sijainnillamme Etelä-Ranskassa. Alueen populaatio on heterogeeninen, ja siihen kuuluu ihmisiä eri Välimeren maista, kuten Espanjasta, jossa H63D-mutaatiota esiintyy eniten maailmassa.2425 homotsygoottisen h63d-genotyypin esiintymistiheys oli kuitenkin merkitsevästi suurempi (p<0, 0001) niillä potilailla, joille on henkilökohtaisesti tai suvussa todettu IO-tauti, kuin alueen väestössä. Yksi selitys voisi olla se, että jos H63D-homotsygootti johtaa eri asteisiin IO: ta tämän genotyypin vaihtelevan penetranssin vuoksi, suurempi määrä h63d-homotsygootteja yleisessä populaatiossa mahdollistaisi enemmän rautapainotteisia H63D-homotsygootteja kuin Pohjois-Euroopan populaatioissa tehdyissä tutkimuksissa. Itse asiassa aiemmin kuvatuissa populaatioissa Yhdysvalloista, Kanadasta ja Australia26-29: stä h63d-mutaatio oli harvinaisempi, minkä seurauksena todettiin vähemmän rautaa kuormittavia h63d-homotsygootteja. Tässä tutkimme 56 h63d-homotsygoottien ryhmää. Niiden kliininen esiintymistapa vaihteli huomattavasti; vain kuusi värvättiin perheseulonnan kautta.

hankittua IO: ta löytyi alle kolmannekselta h63d-HOMOTSYGOOTEISTA

kaikki tässä tutkimuksessa tutkitut koehenkilöt seulottiin huolellisesti IO: n sekundaaristen syiden varalta. Liiallinen alkoholin käyttö ja virushepatiitti todettiin 13 tapauksessa (26%). Kolmella näistä oli PCT: n kliinisiä oireita (kahdella oli liiallinen alkoholinkäyttö ja yhdellä hepatiitti C-virus). IO: n heikkenevä rooli PCT: ssä tunnetaan hyvin sekä sporadisissa että perhemuodoissa, ja PCT: ssä on osoitettu suuri HFE-geenimutaatioiden esiintyvyys.3031 C282Y-mutaation esiintyvyys PCT: ssä näyttää olevan suurempi pohjoiseurooppalaisilla kuin eteläisistä maista tulevilla henkilöillä.3233 tämä voi johtua HFE-mutaatioiden jakaumasta molemmissa populaatioissa. Raudan kertymistä suosivat ThusHFE-genotyypit näyttävät edistävän PCT: n kehittymistä gradientin paikantaessa c282y: tä Pohjois-Euroopassa ja H63D: tä etelässä.33LISÄPOTILAS täytti DIOS-kriteerit.19 DIOTA on kuvattu HH: sta erilliseksi sairaudeksi. HFE-geenimutaatioiden esiintyvyys tässä oireyhtymässä on kuitenkin korkea (60%),34 ja jotkut kirjoittajat ehdottivat, että Dio voisi olla HH: n kliininen muoto.35 viime aikoina muut ryhmät ovat vaatineet Dio-ja HFE-yhdisteisiin liittyvän HH: n ainutlaatuista alkuperää.3637

lähes 70%: lla H63D-HOMOTSYGOOTEISTA ei ollut havaittavaa syytä IO

näillä 34 potilaalla, IO voi olla vaikea tai lievä. Vaikeaa IO: ta havaittiin lähes 25%: lla 50: stä rautapainotteisesta koehenkilöstä; 12 potilaalla todettiin HH: n fenotyyppinen diagnoosi. Keskuksessamme on aiemmin osoitettu, että vakava IO johtuu lähinnä c282y-mutaation homotsygoottisuudesta (81,8%).5 tässä 99 potilaan alustavassa sarjassa heterotsygoottiyhdisteiden osuus oli 7, 1% HH-tapauksista, kun taas h63d-homotsygoottien osuus oli 4% kokonaismäärästä. HH-fenotyyppiä, joka ei liity HFE: hen, esiintyi vain 3%: ssa tästä sarjasta. HH: n fenotyyppinen ilmentyminen 12 h63d-homotsygootilla ei poikennut c282y-homotsygooteista sukupuolisuhdetta lukuun ottamatta. Sukupuolisuhde (mies / nainen) oli 5 H63D-homotsygooteilla, jotka ilmaisivat HH, kun se oli vain 1.5 c282y-homotsygoottien näytteessämme (tietoja ei näy). Aiemmin on havaittu, että miehillä on suuri esiintyvyys potilailla, joilla on niin sanottuja lieviä HFE-genotyyppejä (H63D, S65C), joilla on kliinisiä ilmenemismuotoja.6 muut parametrit, kuten taudin esiintymisikä, kliiniset, biologiset ja histologiset ilmenemismuodot sekä poistunut rauta, eivät poikenneet H63D-homotsygooteilla HH-potilailla ja HH-potilailla yleensä ilmoitetuista parametreista. On huomionarvoista, että kahdella 12: sta (16, 6%) homotsygoottisesta H63D-HH-potilaasta oli maksasyöpä. Näin suurta maksasyövän prevalenssia ei ole havaittu klassisella hemokromatosis38: lla, ja c282y-mutaation normaalia prevalenssia on raportoitu maksasyöpää sairastavilla potilailla.39 tässä viimeisessä työssä h63d-mutaatiota ei tutkittu. Koska sairastuneita on sarjassa vähän, tarvitaan lisätutkimuksia h63d: n ja maksasyövän välisen suhteen arvioimiseksi.

lievempää raudan ylikuormitusta (EASL consensus conference2: n määritelmän mukaan minimaalinen tai vaatimaton) oli jäljellä olevilla 22 yksilöllä. Verrattuna H63D-potilaiden ryhmään, jolla oli HH, keski-ikä ei ollut erilainen (54, 1 v 53, 4 vuotta), kun taas sukupuolisuhde oli pienempi (1, 6 V 5 h63d-homotsygooteilla, joilla oli HH). Naaraiden suurempi määrä tässä ryhmässä voisi selittää h63d-genotyypin heikomman ilmentymisen kuukautisraudan menetyksen ja raskauden seurauksena.

näin H63D-homotsygoottisuus voi liittyä useisiin eri fenotyyppeihin, kuten vaikeaan tai lievään IO: hon tai ei IO: hon. Jos oletamme, että h63d-homotsygootti on haitallinen rooli ja johtaa vaikeuksiin raudan homeostaasin säätelyssä, meidän on otettava huomioon se, että geneettiset tai ympäristötekijät voivat muuttaa fenotyyppiä. Puuttuva tekijä tai ylimääräinen sääntelytekijä voisi moduloida IO: ta alentaen tai pahentaen sen ilmaisua.

HFE -, TfR-ja TFR2-geeneissä sijaitsevat geneettiset MUUNTELIJAT eivät näytä vaikuttavan H63D-HOMOTSYGOOTTIEN fenotyyppiin

selittääksemme h63d-homotsygooteissa havaittuja vaihtelevia fenotyyppejä testasimme mahdollisia geneettisiä tekijöitä, jotka voisivat muuttaa genotyypin ilmentymistä. Niiden synteesistä vastaavan geenin introgeenisten polymorfismien on osoitettu moduloivan tiettyjen proteiinien ilmentymistä. Tämä koskee esimerkiksi hyytymistä aiheuttavaa fvii 353Gln-alleelia, joka alentaa kiertävän FVII: n määrää 25-40%.Samoin UGT1A1-geenin 5′ – alueella olevan polymorfisen TA-toisinnon on osoitettu indusoivan Gilbertin oireyhtymää alentamalla bilirubiinin UDP-glukuronosyylitranferaasi 1-proteiinin tuotantoa paaston aikana.41

paneelissamme intra – tai jukstagenichfe-polymorfioiden etsintä ei kuitenkaan onnistunut, ja h63d-mutaatio liittyi ainutlaatuiseen introgeeniseen haplotyyppiin. Tämä havainto on yhtäpitävä muiden raporttien kanssa, 20 vaikka h63d-mutaation on todettu liittyvän eri haplotyyppiin.42 aiemmissa tutkimuksissa ei myöskään löydetty h63d-geeniin liittyvää lisämutaatiota HFE-geenissä homotsygooteilla koehenkilöillä, joilla oli HH-fenotyyppi.12043 näin oli myös tutkimuksemme 12 HH H63D-homotsygootin kohdalla. HFE-geeniin liittyvät perintötekijät eivät siis näytä olevan HH: n fenotyyppisen ilmentymisen määrääviä tekijöitä h63d-homotsygooteissa. Kuitenkin, koska emme ole seulonut kokopitkä genominen sekvenssi ofHFE, emme voi sulkea pois sitä, että modifier, joka sijaitsee syvä introninen sekvenssejä tai 5′ tai 3′ kaukaisilla alueilla, voisi olla mukana.

transferriinireseptorigeeni (TFR) on yksi tärkeimmistä kandidaattigeeneistä, jotka voivat osallistua modifyingHFE-aktiivisuuteen. TheHFE-proteiinin on osoitettu säätelevän transferriinireseptorin sitoutumista transferriiniin (TF) in vitro.12 terveillä henkilöillä HFE-proteiinin on osoitettu sitoutuvan toTfR: ään solukalvolla ja alentavan sen affiniteettia Tf: ään.12 sekä Hfemutanttiproteiineilla, C282Y: llä että H63D: llä, on heikentynyt TFR: n sitoutumista Tf: ään estävä vaikutus. Tuoreemmat tiedot ovat vahvistaneet HFE onTfR: n estävän vaikutuksen, mutta näyttävät osoittavan, että se saattaa liittyä molempien proteiinien solunsisäiseen biosynteesireittiin.44 lisäksi h63d-mutaatio sijaitsee HFE: n α1-alueella, ja on huomionarvoista, että TfR: n sitoutumispaikan onHFE: n on osoitettu sijaitsevan HFE: n ja viereisen silmukan C-terminaalisella α1-alueella.45 TFR-mutaatiota on tutkittu HH-potilailla ilman c282y-mutaatiota joko homotsygoottisessa tai yhdisteen heterotsygoottisessa tilassa.46tämä tutkimus ei löytänyt haitallisia sekvenssimuutoksia etfr-geenistä, mutta siinä havaittiin pieni määrä aiemmin kuvattuja TFR-polymorfismeja.Samanaikaisesti on raportoitu spesifisten Tfrpolymorfismien, c282y-mutaation ja karsinogeneesin välistä yhteyttä.2122 kirjoittajat ehdottivat, että tämä voisi heijastaa tehostettua IO-prosessia suhteessa HFE-mutantteihin. Vastikään kuvatut eläinmallit vahvistavat hypoteesia TfR: n roolista ei-HFE: hen liittyvien HH-fenotyyppien selittämisessä.47 tässä tutkimuksessa Emme löytäneet korrelaatiota H63D-homotsygoottien IO: n kliinisen vaikeusasteen ja tietyn TFR-alleelin välillä edes maksasyöpää sairastavilla potilailla. Emme kuitenkaan ole testanneet kokofr-geenisekvenssiä, joka liittyy HFE: hen.45 viime aikoina on arveltu,että homologisessa totfr-proteiinissa, TFR2: ssa, on mutaatio (Y250X), joka liittyy vakavaan IO: hon ihmisillä.15Moreover, yksi potilaista, joilla tämä mutaatio oli myös h63d homotsygootti. Tämä assosiaatio voisi viitata siihen, että TFR2-geenin Y250X-mutaatio on vastuussa H63D-homotsygoottien IO: sta. Itse asiassa yhdelläkään näytteemme 56 h63d-homotsygootista ei ollut Y250X-mutaatiota. Tuloksemme eivät siis tue sitä tosiasiaa, että tämä mutaatio voisi olla yhteinen mekanismi IO: n taustalla h63d-homotsygooteissa alueellamme. On hyvin todennäköistä, että Y250X-mutaatio, joka on löydetty kahdesta toisistaan riippumattomasta sisilialaisesta suvusta, voisi olla yksityinen mutaatio tässä saarten väestössä. Sen yhdistäminen h63d-homotsygoottisuuteen, joka on yleisempää, oli varmasti sattuma.

ei-geneettiset tekijät voivat muuttaa h63d-HOMOTSYGOOTTIEN

fenotyyppistä ilmentymistä tässä tutkimuksessa tutkituilla geneettisillä muuntelijoilla ei näyttänyt olevan osuutta h63d-homotsygoottien muuttuvaan fenotyyppiseen ilmentymiseen. Sen sijaan jotkin ei-geneettiset tekijät voivat olla mukana, kuten ikä ja sukupuoli. Ensinnäkin niiden h63d-homotsygoottien ryhmässä, jotka eivät ilmaisseet IO-merkkejä, keski-ikä oli alhaisempi kuin IO-tautia sairastavien ryhmässä (42, 5 v 54, 7 vuotta). Toiseksi, miehet olivat hyvin yleisempiä rautaryhmissä, erityisesti niillä, joilla oli vakavia fenotyyppejä. Nämä ikä – ja sukupuolivaikutukset on vahvistettava h63d-homotsygooteilla.