Bien qu’il existe de nombreuses options de traitement pour le cancer du poumon, il reste un cancer notoirement difficile à traiter s’il n’est pas détecté tôt, car la plupart des tumeurs du poumon finissent par devenir résistantes à la chimiothérapie, un traitement de base. Pour le Mois de la sensibilisation au cancer du poumon, nous présentons des recherches récentes qui soulignent le potentiel des techniques unicellulaires pour découvrir les facteurs de progression tumorale et de résistance au traitement. Dans ce travail, les scientifiques ont découvert un nouvel état cellulaire hautement plastique qui, selon eux, joue un rôle important dans la résistance des tumeurs à la chimiothérapie. En savoir plus pour découvrir comment le profilage du transcriptome unicellulaire et la cartographie de l’accessibilité de la chromatine permettent aux scientifiques de discerner des informations surprenantes sur l’évolution tumorale.
Le cancer du poumon est la principale cause de décès par cancer chez les hommes et les femmes, représentant environ 25% de tous les décès dus à la maladie. Chaque année, plus de personnes meurent du cancer du poumon que des cancers du côlon, du sein et de la prostate réunis. Il existe deux grandes classifications histologiques du cancer du poumon, le cancer du poumon à petites cellules (SCLC) et le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Le CPNPC et ses sous-types, l’adénocarcinome, le carcinome épidermoïde et le carcinome à grandes cellules, représentent environ 85% des cancers du poumon. Les patients ont un taux de survie à cinq ans plus élevé s’ils sont diagnostiqués plus tôt, avant que le cancer ne se propage à l’extérieur du poumon à des structures voisines ou à des parties plus éloignées du corps.
Bien qu’il existe de nombreux types de traitements pour traiter le cancer du poumon en fonction du stade et, dans certains cas, du génotype, la chimiothérapie reste un traitement standard pour le CPNPC et le SCLC. Cependant, certaines tumeurs pulmonaires sont essentiellement résistantes à la chimiothérapie et, dans presque tous les cas, même celles qui répondent au début développeront une résistance au traitement — limitant finalement la capacité de traiter efficacement les cancers du poumon avancés (1).
Les tumeurs cancéreuses de tous types sont connues pour être hétérogènes, ce qui signifie qu’elles sont composées de nombreux types de cellules et états cellulaires fonctionnels différents. Bien que l’on pense que les mutations génétiques dans les cellules tumorales sont le principal moteur de la progression tumorale, la façon dont les tumeurs évoluent n’est pas très bien comprise. Les techniques à cellule unique permettent aux chercheurs d’examiner plus en profondeur l’hétérogénéité tumorale, l’évolution au cours de la progression du cancer et les réponses au traitement. Comprendre comment les tumeurs développent réellement une résistance à la chimio contribuera grandement à la création de thérapies plus efficaces pour les cancers avancés.
Dans une étude récente, les scientifiques dirigés par le Dr. Nemanja Despot Marjanovic, du Broad Institute du MIT et de Harvard, a profité des techniques unicellulaires pour étudier l’adénocarcinome pulmonaire (LUAD) dans des modèles murins (2). En utilisant le séquençage de l’ARN unicellulaire (scRNA-seq), l’équipe a profilé des transcriptomes unicellulaires de tumeurs pulmonaires de souris à différents stades de progression du cancer, de l’hyperplasie pré-néoplasique à l’adénocarcinome (ils ont collecté 3 891 transcriptomes unicellulaires de 39 souris à huit stades distincts de l’évolution de la LUAD). Ils ont déterminé que l’hétérogénéité cellulaire augmentait avec le temps, que ces transcriptomes de plus en plus diversifiés étaient reproductibles et qu’ils n’étaient pas causés par la diversité génétique (en particulier, la variation du nombre de copies). En regardant plus en profondeur, ils ont découvert que la plupart des populations de transcriptomes présentaient des caractéristiques d’épithélium hépatique intestinal et / ou gastrique ou embryonnaire — tous les tissus endodermiques dérivés de l’intestin primordial embryonnaire. En substance, ces cellules ne ressemblaient plus entièrement aux cellules pulmonaires, ce qui indique la possibilité que les cellules puissent devenir des types alternatifs.
Parmi les différentes populations transcriptionnelles qu’ils ont révélées, une s’est démarquée : une population très mixte de différents types de cellules, allant des cellules souches trophoblastes aux chondroblastes et à l’épithélium tubulaire rénal. Ils ont appelé cela un « état cellulaire à haute plasticité » (HPCS), et les cellules dans cet état, croient-ils, peuvent devenir de nombreux types de cellules différents. Le HPCS sert d’état de transition qui permet aux cellules d’assumer de nouveaux phénotypes et de devenir chimio-résistantes.
Ils ont ensuite utilisé un dosage cellulaire unique pour le séquençage de la chromatine accessible à la transposase (scATAC-seq) pour constater que, au niveau des gènes signatures dans les CHP, il y avait une accessibilité accrue de la chromatine — et que cela prédisait que les tumeurs devenaient métastatiques. Dans d’autres analyses, ils ont conclu que les cellules HPCS de souris se développaient plus et plus rapidement et présentaient une résistance accrue à la chimio que les autres cellules tumorales non HPCS – et qu’elles étaient distinctes des cellules souches cancéreuses et des autres cellules souches. Fait important, en combinant les données de profil scRNA-seq et les données d’ARN-seq en vrac de l’Atlas du génome du cancer (TCGA), ils ont déterminé que cet état cellulaire existe également dans les tumeurs pulmonaires humaines et est associé à une faible survie. En regardant plus en profondeur, ils ont découvert que cet état pouvait être utilisé pour prédire des résultats médiocres pour tous les types de tumeurs dans la TCGA, suggérant que des états cellulaires similaires à haute plasticité peuvent exister dans d’autres types de tumeurs humaines.
Pointant vers un changement de paradigme dans le traitement des tumeurs avancées
Ce travail positionne les HPC comme un facteur clé de la résistance au traitement dans le cancer du poumon, pointant vers un nouveau type possible de cible médicamenteuse. Étant donné que la plupart des cancers du poumon avancés finissent par devenir chimio-résistants, de nouvelles cibles médicamenteuses sont essentielles pour des thérapies plus efficaces. Éventuellement, la combinaison de médicaments de chimiothérapie avec de nouveaux médicaments ciblant cet état cellulaire hautement plastique peut aider à mieux prévenir la résistance et la récurrence des tumeurs après le traitement. De plus, les techniques à cellule unique aideront les scientifiques à explorer et à déterminer le rôle d’un état cellulaire à haute plasticité dans d’autres types de tumeurs, ce qui nous donnera une compréhension plus riche de l’hétérogénéité tumorale et une application plus large de cette nouvelle classe de cibles de médicaments anticancéreux.
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