Cardizem LA

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Les effets thérapeutiques du diltiazem seraient liés à sa capacité à inhiber l’afflux cellulaire d’ions calcium lors de la dépolarisation membranaire du muscle lisse cardiaque et vasculaire.

Hypertension

Le diltiazem produit son effet antihypertenseur principalement par la relaxation du muscle lisse vasculaire et la diminution de la résistance vasculaire périphérique qui en résulte. L’ampleur de la réduction de la pression artérielle est liée au degré d’hypertension; ainsi, les personnes hypertendues ont un effet antihypertenseur, alors qu’il n’y a qu’une baisse modeste de la pression artérielle chez les normotensives.

Angine

Il a été démontré que le diltiazem augmente la tolérance à l’exercice, probablement en raison de sa capacité à réduire la demande en oxygène du myocarde. Ceci est accompli par des réductions de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle systémique à des charges de travail submaximales et maximales. Il a été démontré que le diltiazem est un dilatateur puissant des artères coronaires, épicardiques et sous-endocardiques. Les spasmes des artères coronaires spontanés et induits par l’ergonovine sont inhibés par le diltiazem.

Dans les modèles animaux, le diltiazem interfère avec le courant lent (dépolarisant) dans les tissus excitables. Le diltiazem provoqueexcitation-contraction découplage dans divers myocardiques. Le diltiazem produit une relaxation du muscle lisse vasculaire coronaire et une dilatation des grandes et petites artères coronaires à des niveaux de médicaments qui provoquent peu ou pas d’effet négatif. Les augmentations résultantes du flux sanguin coronaire (épicardique et sous-endocardique) se produisent dans des modèles ischémiques et non ischémiques et s’accompagnent de diminutions dose-dépendantes de la pression artérielle systémique et de baisses de la résistance périphérique.

Pharmacodynamique

Comme d’autres antagonistes des canaux calciques, le diltiazem diminue la conduction auriculaire et auriculo-ventriculaire dans les tissus isolés et a un effet inotrope anégatif dans les préparations isolées. Chez l’animal intact, l’allongement de l’intervalle AH peut être observé à des doses plus élevées.

Chez l’homme, le diltiazem prévient les spasmes spontanés des artères coronaires provoqués par l’andergonovine. Il provoque une diminution de la résistance vasculaire périphérique et une baisse modeste de la pression artérielle chez les individus normotensifs et, dans les études de tolérance à l’exercice chez les patients atteints de maladie cardiaque ischémique, réduit le produit fréquence cardiaque -pression artérielle pour une charge de travail donnée.Les études à ce jour, principalement chez des patients présentant une bonne fonction ventriculaire, n’ont pas révélé de preuves d’un effet inotrope négatif; le débit cardiaque, la réaction d’éjection et la pression diastolique terminale ventriculaire gauche n’ont pas été affectés.De telles données n’ont aucune valeur prédictive en ce qui concerne les effets chez les patients avecfonction ventriculaire basse, et une insuffisance cardiaque accrue a été rapportée chez des patients hospitalisés présentant une altération préexistante de la fonction ventriculaire. Il existe encore de nombreuses données sur l’interaction du diltiazem et des bêta-bloquants chez les patients avecfonction ventriculaire basse. La fréquence cardiaque au repos est généralement légèrement réduite pardiltiazème. Le diltiazem diminue la résistance vasculaire, augmente le débit cardiaque (en augmentant le volume de l’AVC) et produit une légère diminution ou aucun changement dansla fréquence cardiaque.

Pendant l’exercice dynamique, l’augmentation de la pression diastolique est inhibée, tandis que la pression systolique maximale réalisable est généralement réduite.Le traitement chronique par diltiazem ne produit aucun changement ou augmentation des plasmacatécholamines. Aucune augmentation de l’activité de l’axe rénine-angiotensine-aldostérone n’a été observée. Le diltiazem réduit les effets rénaux et périphériques de l’angiotensine II. Les modèles animaux hypertendus répondent au diltiazem par des réductionsdans la pression artérielle et une augmentation de la production urinaire et de la natriurèse sans changement du rapport sodium / potassium urinaire.

Le chlorhydrate de diltiazem 20 mg par voie intraveineuse prolonge le temps d’AHconduction et les périodes réfractaires fonctionnelles et efficaces du nœud AV d’environ 20%. Dans une étude impliquant des doses orales uniques de chlorhydrate de diltiazème à 300 mg chez six volontaires normaux, la PRprolongation maximale moyenne était de 14%, sans cas de bloc AV supérieur au premier degré.L’allongement associé au diltiazem de l’intervalle AH n’est pas plus prononcé chez les patients hospitalisés présentant un bloc cardiaque au premier degré. Chez les patients atteints du syndrome des sinus malades, le diltiazem prolonge considérablement la durée du cycle sinusal (jusqu’à 50% dans certains cas).

L’administration orale chronique de chlorhydrate de diltiazem en topatients à des doses allant jusqu’à 540 mg / jour a entraîné une légère augmentation de PRinterval et, à l’occasion, une prolongation anormale.

Pharmacocinétique

Le diltiazem est bien absorbé par le traitement gastro-intestinal et est soumis à un effet de premier passage important, donnant une biodisponibilité absolue (par rapport à l’administration intraveineuse) d’environ 40%.Le diltiazem subit un métabolisme étendu dans lequel seulement 2% à 4% du médicament non modifié apparaît dans l’urine. Médicaments qui induisent ou inhibent les enzymes hépatiquesmicrosomales peuvent modifier la disposition du diltiazème.

La mesure de la radioactivité totale après une courte administration intraveineuse chez des volontaires sains suggère la présence d’autres métabolites non identifiés, qui atteignent des concentrations plus élevées que celles du diltiazem et sont éliminés plus lentement; la demi-vie de la radioactivité totale est de 20 heures contre 2 à 5 heures pour le diltiazem.

Les études de liaison in vitro montrent que le diltiazem est lié à 70% à 80% aux protéines plasmatiques. Des études compétitives in vitro sur la liaison au ligand ont également montré que la liaison au chlorhydrate de diltiazem n’est pas altérée par des concentrations thérapeutiques de digoxine, d’hydrochlorothiazide, de phénylbutazone, de propranolol, d’acide salicylique ou de warfarine. La demi-vie d’élimination plasmatique après administration d’un seul ou de plusieurs médicaments est d’environ 3,0 à 4,5 heures. Le désacétyldiltiazem est également présent dans le plasma à des taux de 10% à 20% de la drogue parente et est de 25% à 50% aussi puissant qu’un vasodilatateur coronaire que le diltiazem.Les concentrations plasmatiques minimales de diltiazem thérapeutique semblent se situer entre 50 et 200 ng/mL. Il y a un écart par rapport à la linéarité lorsque les doses sont augmentées; la demi-vie est légèrement augmentée avec la dose. Une étude comparant les patients ayant une fonction hépatique normale aux patients atteints de cirrhose a révélé une augmentation de la demi-vie et une augmentation de 69% de la biodisponibilité chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Une seule étude chez neuf patients présentant une fonction rénale gravement altérée n’a montré aucune différence dans le profil pharmacocinétique du diltiazème par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale.

Comprimés de CARDIZEM LA. Une dose unique de 360 mg de cardizème LA entraîne des concentrations plasmatiques détectables dans les 3 à 4 heures et des concentrations maximales de plasma entre 11 et 18 heures; l’absorption se produit tout au long de l’intervalle de dose. La demi-vie apparente d’élimination des comprimés de CARDIZEM LA aprèsdosage unique ou multiple est de 6 à 9 heures. Lorsque les comprimés de CARDIZEM LA ont été administrés avec un petit-déjeuner riche en matières grasses, les expositions diltiazem peak et systemic n’ont pas été affectées, ce qui indique que le comprimé peut être administré sans égard à la nourriture. Lorsque la dose de comprimés de CARDIZEM LA est augmentée de120 à 240 mg, l’aire sous la courbe augmente 2.5 fois.

Interactions Médicamenteuses

Impact du Diltiazem Sur d’Autres Médicaments co-administrés

Anesthésiques: La dépression de la contractilité cardiaque, de la conductivité et de l’automaticité ainsi que la dilatation vasculaire associée aux anesthésiques peuvent être potentialisées par des inhibiteurs calciques.Lorsqu’ils sont utilisés de manière concomitante, les anesthésiques et les bloqueurs de calcium doivent être titrésavec soin.

Benzodiazépines: Des études ont montré que le diltiazem augmentait l’ASC du midazolam et du triazolam de 3 à 4 fois et la Cmax de 2 fois, par rapport au placebo. La demi-vie d’élimination du midazolam et du triazolam a également augmenté (de 1,5 à 2,5 fois) pendant la coadministration avec le diltiazem. Ces effets pharmacocinétiques observés au cours de la coadministration du diltiazem peuvent entraîner une augmentation des effets cliniques (par exemple, sédation prolongée) du médazolam et du triazolam.

Bêta-bloquants: Des études domestiques contrôlées et incontrôlées suggèrent que l’utilisation concomitante de diltiazem et de bêta-bloquants est généralement bien tolérée, mais les données disponibles ne sont pas suffisantes pour prédire les effets du traitement concomitant chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche ou des anomalies de la conduction cardiaque.

L’administration concomitante de diltiazem et de propranolol chez cinq volontaires normaux a entraîné une augmentation des taux de propranolol chez tous les sujets et la biodisponibilité du propranolol a été augmentée d’environ 50 %. In vitro, le propranolol semble être déplacé de ses sites de liaison par le diltiazème. Si un traitement d’association est initié ou retiré en conjonction avecpropranolol, un ajustement de la dose de propranolol peut être justifié.

Buspirone: Chez neuf sujets sains, le diltiazem a considérablement augmenté l’ASC moyenne de la buspirone de 5,5 fois et la Cmax de 4,1 fois par rapport à toplacebo. La demi-vie d’élimination et le Tmax de la buspirone n’ont pas été significativement affectés par le diltiazem. Des effets accrus et une toxicité accrue de la buspirone peuvent être possibles lors de l’administration concomitante de diltiazem. Des ajustements posologiques ultérieurs peuvent être nécessaires lors de la coadministration et devraient être basés sur une évaluation clinique.

Carbamazépine: Il a été rapporté que l’administration concomitante de diltiazem et de carbamazépine entraînait des niveaux sérologiques élevés de carbamazépine (augmentation de 40% à 72%), entraînant une toxicité dans certains cas.

Clonidine: Une bradycardie sinusale résultant d’une inhospitalisation et de l’insertion d’un stimulateur cardiaque a été rapportée en association avec l’utilisation simultanée de clonidine et de diltiazem. Surveiller la fréquence cardiaque des patients hospitalisés recevant du diltiazem et de la clonidine.

Cyclosporine : Une interaction pharmacocinétique entre le diltiazem et la cyclosporine a été observée au cours d’études impliquant des patients transplantés rénaux et cardiaques. Chez les greffes rénales et cardiaques, une réduction de la dose de cyclosporine allant de 15% à 48 % était nécessaire pour maintenir des concentrations minimales de cyclosporine similaires à celles observées avant l’ajout de diltiazem. Si ces agents doivent être administrésactuellement, les concentrations de cyclosporine doivent être surveillées, en particulier lors du début, de l’ajustement ou de l’arrêt du traitement par le siltiazème. L’effet decyclosporine sur les concentrations plasmatiques de diltiazem n’a pas été évalué.

Digitale: L’administration de diltiazem avec de la digoxine chez 24 sujets masculins en bonne santé a augmenté les concentrations plasmatiques de digoxine d’environ 20%. Un autre chercheur n’a constaté aucune augmentation des taux de digoxine chez 12 patients atteints de maladie coronarienne. Surveiller les niveaux de digoxine lors de l’initiation, de l’ajustement et de l’arrêt du traitement par diltiazem pour éviter une éventuelle sur- ou sous-numérisation.

Quinidine: Le diltiazem augmente l’ASC (0-∞) de la quinidine de 51%, la demi-vie d’élimination de 36% et diminue son tolérance orale de 33%. Surveiller les effets indésirables de la quinidine et ajuster la doseajustée.Statines

: Il a été démontré que le diltiazem augmentait considérablement l’ASC de certaines statines. Le risque de myopathie et de rhabdomyolyseavec des statines métabolisées par le CYP3A4 peut être augmenté avec l’utilisation concomitante de diltiazem. Lorsque cela est possible, utilisez une statine non métabolisée par le CYP3A4 avecdiltiazem; dans le cas contraire, des ajustements posologiques pour le diltiazem et la statine devraient être envisagés parallèlement à une surveillance étroite des signes et symptômes de tout événement indésirable lié à la statine.

Dans une étude croisée de volontaires sains (N = 10), l’administration concomitante d’une dose unique de 20 mg de simvastatine à la fin d’une période de 14 joursrégimène avec 120 mg de BID diltiazem SR a entraîné une augmentation de 5 fois de l’ASC moyenne de la simvastatine par rapport à la simvastatine seule. Les sujets présentant une exposition moyenne accrue au diltiazem à l’état de préparation ont montré une augmentation plus importante de l’exposition à la simvastatine. Des simulations sur ordinateur ont montré qu’à une dose quotidienne de 480 mg de diltiazem, une augmentation moyenne de 8 à 9 fois de l’ASC de la simvastatine peut être attendue. Si une co-administration de simvastatine avec du diltiazem est nécessaire, limitez les doses quotidiennes de simvastatine à 10 mg et de diltiazem à 240 mg.

Dans une étude croisée randomisée à 4 voies sur dix sujets, l’administration concomitante de diltiazem (120 mg de BID diltiazem SR pendant 2 semaines) avec une dose unique de 20 mg de lovastatine a entraîné une augmentation de 3 à 4 fois de l’ASC et de la Cmax de la meanlovastatine par rapport à la lovastatine seule. Dans la même étude, il n’y a pas eu de changement significatif de l’ASC et de la Cmax de la pravastatine à dose unique de 20 mg lors de la coadministration du diltiazème. Les concentrations plasmatiques de diltiazem n’ont pas été significativement affectées par la lovastatine ou la pravastatine.

L’Impact D’Autres Médicaments Co-administrés Sur Le Diltiazem Comprend, Mais Sans S’Y Limiter:

Rifampine

La Coadministration de la rifampine avec le diltiazem a réduit les concentrations plasmatiques du diltiazem à des niveaux indétectables. L’administration concomitante de diltiazème et de rifampicine ou de tout inducteur connu du CYP3A4 doit être évitée lorsqu’elle est possible, et un traitement alternatif doit être envisagé.

Cimétidine et Ranitidine

Une étude menée chez six volontaires sains a montré une augmentation significative des concentrations plasmatiques maximales de diltiazem (58%) et de l’ASC (53%) après une cure de 1 semaine de cimétidine à 1200 mg par jour et une dose unique de diltiazem de 60 mg.La ranitidine a produit des augmentations plus faibles et non significatives. L’effet peut êtremédié par l’inhibition connue de la cimétidine du cytochrome hépatique P450, le système enzyme responsable du métabolisme de premier passage du diltiazem. Les patients recevant actuellement un traitement par diltiazem doivent être surveillés attentivement pour un changement d’effet pharmacologique lors de l’initiation et de l’arrêt du traitement par la cimétidine. Un ajustement de la dose de diltiazem peut être justifié.

Études cliniques

Hypertension

Dans une étude dose-réponse randomisée, en double aveugle, en groupe parallèle, portant sur 478 patients souffrant d’hypertension essentielle, les doses du soir de CARDIZEM LA 120, 240, 360 et 540 mg ont été comparées au placebo et à 360 mg administrées le matin. Les réductions moyennes de la pression sanguine diastolique par l’ABPM à environ 24 heures après l’administration matinale (4H à 8H) ou matinale (18h à 22h) (c’est-à-dire le temps correspondant aux concentrations sériques résiduelles attendues) sont indiquées dans le tableau ci-dessous:

Variation moyenne de la Pression diastolique résiduelle par l’ABPM

Une deuxième étude dose-réponse randomisée, en double aveugle, en groupe parallèle (N = 258) a évalué CARDIZEM LA après les doses matinales de placebo ou 120, 180, 300 ou 540 mg. La pression artérielle diastolique mesurée par un sphygmomanomètre de la manchette du bureau au creux (7 H à 9 H) a diminué de manière sensiblement linéaire sur la plage posologique étudiée. Les changements moyens de groupe pourplacebo, 120 mg, 180 mg, 300 mg et 540 mg étaient respectivement de -2,6, -1,9, -5,4, -6,1 et – 8,6 mm Hg.

On ne sait pas si le moment de l’administration a un impact sur les avantages cliniques du traitement antihypertenseur.

Une hypotension posturale est rarement notée lors d’une prise subite d’une position verticale. Aucune tachycardie réflexe n’est associée àeffets antihypertenseurs chroniques.

Angine

Les effets de CARDIZEM LA sur l’angine de poitrine ont été évalués dans un essai dose-réponse en double aveugle, en groupe parallèle, arandomisé sur 311 patients souffrant d’angine chronique stable. Les doses du soir de 180, 360 et 420 mg ont été comparées au placebo et à 360 mg administrées le matin. Toutes les doses de CARDIZEM LAadministrées la nuit ont augmenté la tolérance à l’exercice par rapport au placeboaprès 21 heures. L’effet moyen, soustrait au placebo, était de 20 à 28 secondes pour toutes les trois doses, et aucune relation dose-réponse n’a été démontrée. CARDIZEM LA, 360 mg, administré le matin, a également amélioré la tolérance à l’exercice lorsqu’il est mesuré 25 heures plus tard. Comme prévu, l’effet a été plus faible que les effets mesurés seulement 21heures après l’administration nocturne. CARDIZEM LA a eu un effet plus important pouraugmenter la tolérance à l’exercice aux concentrations sériques maximales qu’au creux.