Entrée OMIM – #141200 – HÉMATURIE, FAMILIALE BÉNIGNE; BFH

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Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car certains cas d’hématurie familiale bénigne (BFH) sont causés par une mutation hétérozygote du gène COL4A3 (120070) ou du gène COL4A4 (120131), qui correspondent tous deux au chromosome 2q36.

L’hématurie familiale bénigne est une affection autosomique dominante se manifestant par une hématurie microscopique isolée non progressive qui n’entraîne pas d’insuffisance rénale. Elle se caractérise pathologiquement par un amincissement de la membrane basale glomérulaire (GBM) et peut être considérée comme l’extrémité la plus douce du spectre des maladies rénales dues à des défauts de collagène de type IV de la membrane basale. L’extrémité la plus grave du spectre est représentée par le syndrome d’Alport (301050; 203780, 104200), qui entraîne une insuffisance rénale terminale et peut être associée à une perte auditive et à des anomalies oculaires (revue de Lemmink et al. (1996)).

McConville et al. (1966) ont décrit l’hérédité dominante de l’hématurie familiale bénigne. Un test chimique pour l’hématurie, des bandes de papier imprégnées à une extrémité d’orthotoluidine qui, en présence d’hémoglobine, est oxydée pour donner une couleur bleue, a été utilisé pour le diagnostic. Des rapports antérieurs ont également fait référence à cette condition (par exemple, Livaditis et Ericsson, 1962; Ayoub et Vernier, 1965).

Lemmink et al. (1996) ont signalé une famille nombreuse avec BFH couvrant 3 générations. Le patient index, membre de la troisième génération, a présenté une hématurie à l’âge de 5 ans. Il a été trouvé porteur d’une mutation hétérozygote dans le gène COL4A4 (120131.0003). Les antécédents familiaux étaient négatifs pour l’insuffisance rénale et la surdité. La microscopie électronique d’un échantillon de biopsie rénale du proband a montré des régions présentant des malformations du GBM typiques du syndrome d’Alport et des régions minces. Une hématurie microscopique était présente chez de nombreux parents, y compris le grand-père paternel de 75 ans qui avait une concentration sérique de créatinine normale, indiquant une fonction rénale normale. La famille était compliquée par le fait que la mère du cas index avait également une hématurie microscopique comme beaucoup de ses proches, bien qu’elle ne présentait pas de mutation identifiable. Le patient index, âgé de 16 ans au moment du rapport, avait développé une protéinurie et pourrait avoir hérité d’une mutation du gène COL4A4 des deux parents. Lemmink et coll. (1996) ont émis l’hypothèse que la présence de 2 mutations pourrait expliquer les changements histologiques sévères du GBM dans le proband.

Badenas et al. (2002) ont signalé 6 familles espagnoles non apparentées présentant une hématurie familiale bénigne autosomique dominante. Tous présentaient une hématurie microscopique persistante ou récurrente non associée à d’autres anomalies telles qu’une insuffisance rénale ou une surdité. Au moins 1 membre de chaque famille avait subi une biopsie rénale avec examen ultrastructural montrant une fine membrane basale glomérulaire. Aucun n’a développé de protéinurie.

Rogers et al. (1973) ont mis en évidence une fine membrane basale capillaire glomérulaire chez des individus atteints d’hématurie familiale bénigne.

Yoshikawa et al. (1982) ont rapporté les résultats pathologiques de 38 patients atteints d’hématurie familiale, y compris ceux atteints du syndrome d’Alport. L’anomalie la plus fréquente en microscopie électronique, trouvée dans 27 des 31 biopsies, était la réplication complexe de la lamina densa de la membrane basale capillaire pour former un motif de « tissage de panier ». Ces changements ont pu être observés chez les enfants de moins de 5 ans. En cas de surdité neurosensorielle ou de protéinurie importante, le patient suivait généralement une évolution clinique progressive et se situait dans le spectre du syndrome d’Alport. En revanche, les patients de familles sans surdité, protéinurie lourde ou insuffisance rénale chronique ont présenté une évolution non progressive compatible avec une hématurie familiale bénigne. Leurs biopsies ont montré peu ou pas de modifications glomérulaires autres que l’atténuation de la lamina densa en microscopie électronique.

Piel et coll. (1982) ont examiné les résultats de biopsie rénale au microscope électronique chez 57 enfants atteints d’hématurie persistante, dont 20 avec néphrite familiale, 20 avec hématurie familiale et 17 avec hématurie sporadique. Tous présentaient une atténuation de la membrane basale glomérulaire, avec ou sans stratification supplémentaire de la membrane basale. Lors du suivi, une insuffisance rénale terminale s’est développée chez 5 enfants et seuls 2 des 28 n’avaient plus d’hématurie. Piel et coll. (1982) ont conclu que la néphrite familiale et l’hématurie « bénigne » familiale peuvent être un trouble, ou au moins « un spectre d’anomalies héréditaires ou d’anomalies dans la formation de la membrane basale capillaire glomérulaire », de gravité variable.

Dische et al. (1985) ont décrit 12 patients atteints de néphropathie à membrane basale mince, dont 3 présentaient une insuffisance rénale progressive, avec une insuffisance rénale terminale chez 1. Une étude plus approfondie de ces patients serait nécessaire pour déterminer si le trouble était effectivement bénin.

Yoshikawa et al. (1988) ont étudié 50 enfants atteints d’hématurie familiale bénigne provenant de 43 familles; tous avaient une évolution non progressive et aucun n’avait de surdité, de protéinurie lourde ou d’insuffisance rénale chronique. Bien que l’hématurie familiale bénigne soit probablement hétérogène, un amincissement généralisé de la membrane basale glomérulaire (GBM) a été considéré comme lié à l’hématurie. Yoshikawa et coll. (1988) ont constaté une atténuation généralisée du GBM chez 19 patients, une atténuation focale chez 22 patients et une GBM normale chez 9 patients.

Tiebosch et al. (1989), qui ont qualifié la maladie de « néphropathie à membrane basale mince », ont réalisé une biopsie rénale chez 80 adultes normotensifs sans azotémie, mais dont 26 présentaient une hématurie macroscopique récurrente et 54 une hématurie microscopique persistante (n = 54). Chez 42 patients, le tissu rénal était normal lors de l’examen par microscopie optique. La microscopie électronique a montré une néphropathie à membrane basale mince chez 18 patients; tous sauf 1 de ces 18 patients présentaient une hématurie microscopique qui a persisté pendant le suivi pendant une durée médiane de 50 mois. Ainsi, 17 des 54 patients atteints d’hématurie microscopique (31%) présentaient une néphropathie à membrane basale mince. Tiebosch et coll. (1989) ont noté que la néphropathie à membrane basale mince a à peu près la même incidence que la néphropathie idiopathique à IgA (161950) chez les patients présentant une hématurie microscopique persistante. Bien qu’ils aient commenté la nature « fréquemment familiale » du trouble, aucune donnée familiale n’a été présentée.

Lemmink et al. (1996) ont démontré la liaison de la BFH aux gènes COL4A3 et COL4A4 au chromosome 2q35-q37.

Chez les membres affectés d’une grande famille ségrégeant la BFH, Lemmink et al. (1996) ont identifié une mutation hétérozygote dans le gène COL4A4 (G897E; 120131.0003).

Chez les membres affectés de 6 (60%) des 10 familles espagnoles non apparentées présentant une hématurie familiale bénigne, Badenas et al. (2002) ont identifié 2 mutations hétérozygotes différentes dans le gène COL4A3 : G1015E (120070.0007) et G985V (120070.0008) et 4 mutations hétérozygotes différentes dans le gène COL4A4 (voir, par exemple, 120131.0007 et 120131.0008).