Journal internationalde nutrition fonctionnelle

Introduction

Les statines sont une classe de médicaments hypolipidémiants qui réduisent la maladie et la mortalité chez les personnes à haut risque de développer une maladie cardiovasculaire. Ils sont les plus courantsmédicaments hypolestérolémiants. Une étude cas-témoins publiée en 2002 a indiqué que les statines peuvent augmenter le risque de neuropathie périphérique. Il a été démontré que les utilisateurs de statines étaient 14 fois plus susceptibles de développer une neuropathie périphérique que les non-utilisateurs, bien que le risque global de développer une neuropathie soit minime (1).

À l’aide d’instruments électroniques, Emad et alf ont découvert que les caractéristiques des ondes sensorielles et motrices (amplitude, latence et vitesse de conduction nerveuse) des nerfs périphériques (médians, ulnaires, tibiaux, suraux et péroniers) chez les utilisateurs de statines étaient aberrantes (2). Cependant, un certain nombre d’autres études ont produit des résultats contradictoires concernant la neuropathie et les statines.

Les statines sont fréquemment associées à la niacine (vitamineb3). En raison de ses effets bénéfiques sur les profils lipidiques, la niacine a été prescrite pour la prévention des maladies cardiaques pendant > 40 ans (4). Les vitamines B jouentrôles importants en tant que coenzymes dans le système nerveux. Il a été démontré qu’un certain nombre de maladies neurologiques étaient associées à des déficiences en une ou plusieurs vitamines B, et les vitamines B peuvent améliorer certaines conditions neurologiques même sans carence définie (5). Parmi les vitamines B, la niacine a longtemps été reconnue comme un médiateur clé du développement neuronal et de la survie (6) et peut être utile pour le traitement de la neuropathie (7).

Par conséquent, la présente étude visait à évaluer si la combinaison de niacine et de statine pouvait être utilisée pour réduire le risque de neuropathie périphérique attribuée aux statines.

Données et méthodes

Collecte de données

La présente étude a analysé les données de MedWatch, de la Food and Drug Administration (FDA) Safety Information and AdverseEvent Reporting Program (8,9).MedWatch a été organisé en 1993 pour collecter des données sur les événements adverses dans le domaine de la santé. Un événement indésirable est toute expérience indésirable associée à l’utilisation d’un produit médical. Le système TheMedWatch recueille les rapports sur les effets indésirables et les problèmes de qualité, principalement dus aux médicaments et aux dispositifs médicaux, mais également pour d’autres produits réglementés par la FDA (par exemple, les compléments alimentaires, les cosmétiques, les aliments médicaux et les préparations pour nourrissons).

MedWatch propose une sélection entre un formulaire de déclaration volontaire, conçu principalement pour les professionnels de la santé et le grand public, et un formulaire de service de déclaration obligatoire des événements indésirables (SAR), disponible pour les fabricants, les importateurs et les installations utilisatrices de produits médicaux qui gèrent et stockent les produits médicaux. Ce dernier groupe est tenu par la loi de le soumettreforme obligatoire immédiatement après la découverte d’une fonction de produit. Des formulaires postaux imprimables sont disponibles à titre d’alternative au système de soumission en ligne (10).

Un rapport MedWatch d’un événement indésirable n’établit pas de lien de causalité. Pour tout rapport donné, il n’y a pas de certitudes que le médicament en question a provoqué la réaction. L’événement indésirable peut avoir été lié à la maladie sous-jacente traitée, à un autre médicament pris simultanément ou à autre chose.

Les données lisibles par machine de MedWatch, y compris les rapports de réactions indésirables des fabricants, font partie de la base de données publique. Dans la présente étude, l’outil en ligne OpenVigil2.1 a été utilisé pour interroger la base de données (11,12).Les données OpenVigil proviennent exclusivement de la FDA et de MedWatch, et non des médias sociaux (13). Openvigil calcule les ratios de déclaration proportionnels (PRR) à partir des rapports d’effets indésirables des médicaments pour déterminer si la combinaison d’un médicament et d’un événement indésirable est liée, en utilisant les critères présentés dans l’étude par Evans et al (14).Un PRR = 2 indique que l’effet indésirable est 2 fois plus fréquent chez les utilisateurs du médicament que dans la population générale. Selon les critères présentés dans l’étude par Evans et al (14), n > 3 événements indésirables, les valeurs du Chi-carré avec correction de Yates > 4 (P = 0,05) et PRR > 2 indiquent que l’effet indésirable et le médicament sont liés.

Les données de MedWatch sont imparfaites, avec sous-déclaration et dépassement, dénominateur manquant (c’est-à-dire le nombre de doses pour un médicament), données erronées, dupliquées et / ou manquantes dans la base de données (11). Par conséquent, le nombre total de déclarations d’événements indésirables pour tous les médicaments et / ou l’enquête sur les médicaments d’OpenVigil peut varier légèrement d’un médicament à l’autre et pour différents événements indésirables liés au même médicament. Les données de surveillance défectueuses ont présenté un problème auquel tous les programmes de logiciels analytiques, tels qu’OpenVigil, ont été contraints de faire face (15).

La FDA a publié des avertissements MedWatch: Les taux d’occurrence ne peuvent pas être établis avec des rapports. Le nombre de réactions suspectées dans le Système de déclaration des effets indésirables de la FDA (FAERS) ne doit pas être utilisé pour déterminer la probabilité de survenue d’un effet de côté. La FDA ne reçoit pas de rapports pour chaque événement indésirable ou erreur de médicament qui se produit avec un produit. Un certain nombre de facteurs peuvent déterminer si un événement sera signalé, tels que le moment où un produit a été commercialisé et la publicité relative à un événement. Par conséquent, les informations contenues dans ces rapports ne peuvent pas être utilisées pour estimer l’incidence (taux d’occurrence) des actions signalées. Fait important, les données FAERS à elles seules ne sont pas un indicateur du profil d’innocuité du médicament (https://www.fda.gov/drugs/surveillance/questions-and-answers-fdas-adverse-event-reporting-system-faers).

Analyse statistique

Le test du Chi carré avec correction de Yates a été utilisé pour déterminer si un effet indésirable et un médicament étaient liés. Le test exact de Fisher à 2 queues a été utilisé pour évaluer les différences dans les rapports de neuropathie entre les statines seules et les statines en combinaison avec la niacine.

Résultats

Les données utilisées pour l’évaluation des critères présentés dans l’étude par Evans et al (14) pour la neuropathie (n > 3 adverses, valeur du test du Chi carré > 4, PRR > 2) sont présentées dans les tableaux I et II pour les statines seules, et dans le tableau III pour les statines + niacine.OpenVigil a calculé les PRR à partir des rapports d’effets indésirables du médicament pour déterminer si la combinaison du médicament et de l’événement indésirable est liée. Le tableau II indique l’association de la statine avec la neuropathie (oui ou non), déterminée par OpenVigil 2.1, ainsi que la solubilité des statines.

Tableau I Données utilisées pour l’évaluation des critères présentés dans l’étude par Evans et al (14) pour la neuropathie pour les statines seules.

Tableau II Association de statines avecneuropathie.

Tableau III Données utilisées pour l’évaluation des critères présentés dans l’étude par Evans et al (14) pour la neuropathie chez les patients prenant de la statine + niacine.

La majorité des statines seules étaient liées àeuropathie. L’association avec la neuropathie était la plus prononcée dansles statines lipophiles, l’atorvastatine et la fluvastatine. L’association était plus faible pour les autres statines lipophiles, la lovastatine et la simvastatine, peut-être puisque la lovastatine et la simvastatine sont moins puissantes que l’atorvastatine et la fluvastatine. Deux statines hydrophiles, la rosuvastatine et la pravastatine, présentaient une association toneuropathie tout aussi faible que l’atorvastatine et la fluvastatine, tandis que la pitavastatine ne présentait aucun rapport de neuropathie. « Tous les autres médicaments » fait référence à tous les médicaments de la base de données MedWatch de la FDA. Sur les 291 617 rapports d’effets des statines à la FDA, 218 concernaient une neuropathie, soit 0,07 % (tableau I).

Statines + niacine n’étaient pas liées à la neuropathie. Au total, 3 rapports de neuropathie ont été soumis à la FDA pour des patientssur cette combinaison de médicaments, sur 16 270 rapports d’effets secondaires statine + niacine, 0,02% (tableau III).

La différence dans les rapports de neuropathie entre les statines seules et les statines + niacine (0,07% vs 0,02%; Tableau IV) était significative (P = 0,006, test exact de Fisher à 2 faces). MedWatch n’enregistre pas la dose.

Tableau IV Différences dans les rapports de neuropathiesentre l’utilisation de statines seules et celle de statines + niacine.

Discussion

Les effets secondaires courants liés aux statines (maux de tête, maux d’estomac, tests anormaux de la fonction hépatique et crampes musculaires) sont plus fréquents chez les statines lipophiles. Les statines hydrophiles, la pitavastatine en particulier, semblent avoir moins d’effets secondaires musculaires que les statines liposolubles (16).

Pour pénétrer dans le système nerveux et franchir la barrière du cerveau sanguin, les médicaments doivent être lipophiles et de faible poids moléculaire (17). Parmi les statines analysées dans la présente étude, l’association de la neuropathie avec la lipophilie était notable, en particulier dans le cas de l’atorvastatine. La pitavastatine, la pravastatine et la rosuvastatine, allhydrophiles, n’ont présenté aucune association ou une association moindre avec l’europathie.

La neuropathie périphérique est un effet secondaire crédible des statines. En raison de leur inhibition de la synthèse du cholestérol, les statinespeut altérer la fonction et l’intégrité des membranes des cellules nerveuses, dansque le cholestérol joue un rôle important. La neuropathie induite par les statines peut être liée à l’inhibition de la HMG Co-A réductase, l’enzyme produisant le mévalonate et finalement le cholestérol. En outre, les statines inhibent l’enzyme mitochondriale ubiquinone (coenzyme Q10) qui joue un rôle crucial dans le processus respiratoire mitochondrial qui contrôle la consommation d’énergie dans les tissus nerveux et musculaires striés (2). L’administration de la coenzyme Q10 peut prévenir ou diminuer les dommages neuromusculaires causés par les statines, comme cela a été montré pour d’autres complications. Les fabricants pharmaceutiques connaissent depuis longtemps cette possibilité, et Merck & Co., a testé une combinaison statine-coenzymeQ10 (18).

La neuropathie périphérique est une complication rareassociée à l’utilisation de statines (19). Gaist et al (1) ont rapporté que chez les personnes âgées de ≥50 ans, un cas exceptionnel de neuropathie périphérique idiopathique se produisait pour chaque 2 200 (IC à 95%, 880 à 7 300) années-personnes d’utilisation de statines. L’europathie présentait des caractéristiques électrophysiologiques principalement liées à la dégénérescence axonale et présentait généralement des douleurs, des paresthésies et des douleurs; les réflexes d’étirement musculaire étaient absents dans la moitié des cas.L’analyse n’a pas mesuré la gravité du périphériqueneuropathie.

Koslik et al (20) ont étudié la neuropathie et les effets indésirables connexes (muscles, fonctions cognitives et fatigue) chez un groupe de médecins sur les statines. Un âge plus avancé était un facteur de risque etune dose plus élevée était associée à un risque accru. Tous les cas n’ont pas eu de résolution des symptômes après l’arrêt des statines.

L’association des statines à la neuropathie continuepour générer une controverse. Par exemple, la grande étude sur le diabète de Fremantle a suggéré que les statines peuvent exercer des effets neuroprotecteurs dansles troubles neurologiques, tels que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques et les tumeurs cérébrales primaires (21,22).En plus de leurs puissants effets anti-athérosclérotiques et cardioprotecteurs, des études cliniques et précliniques convaincantes délimitent l’efficacité neuro-protectrice des statines dans tous ces troubles neurologiques.

L’administration de niacine est associée à un certain nombre d’effets secondaires, des démangeaisons, des bouffées vasomotrices et de la fatigue, en particulier à des doses plus élevées, ce qui rend son utilisation difficile. Pourtant, seul un smalldose de niacine peut être nécessaire pour réduire le risque de neuropathie chez les utilisateurs d’instatin.

L’association controversée entre les statines etl’neuropathie peut être due au fait que des études antérieures n’ont pas analysé l’utilisation de la niacine et les effets neuroprotecteurs potentiels de la niacine.Une autre explication peut être que les personnes qui peuvent tolérer les effets secondaires de la niacine peuvent également tolérer la neuropathie et donc ne pas la signaler.

Plusieurs rapports ont indiqué que la niacine n’est plus utile pour la prise en charge de l’hyperlipidémie et devrait être interdite (23). Cependant, compte tenu de la capacité apparente de la niacine à réduire le risque de neuropathie, la niacine ne devrait peut-être pas encore être jetée. D’autres études sont nécessaires pour déterminer pleinement les mécanismes de la niacine avecprocédez à la neuropathie et à l’utilisation de statines.

Remerciements

Sans objet.

Financement

Aucun financement n’a été reçu.

Disponibilité des données et du matériel

Toutes les données générées ou analysées au cours de cette étude sont incluses dans cet article publié ou sont disponibles auprès de l’auteur correspondant sur demande raisonnable.

Contributions des auteurs

SL et PHR ont contribué à la conception, à la conception, à la conduite et au reporting des travaux décrits dans la présente étude, et tous sont responsables du contenu global en tant que garants. Les deux auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Approbation et consentement à l’éthique pour participer

Sans objet.

Consentement du patient à la publication

Sans objet.

Intérêts concurrents

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont pas d’intérêts concurrents.