Le syndrome d’insensibilité partielle aux androgènes (PAIS) est un trouble de la différenciation sexuelle 46, XY où il y a une perte de fonctions des récepteurs aux androgènes (ARs). Le PAIS est une affection causée par une mutation du gène AR (Xq11–12) qui code pour AR.
Nous signalons le cas d’un nouveau-né à terme issu d’une grossesse contrôlée et non compliquée. Il était le deuxième enfant d’un père d’origine italienne et d’une mère dominicaine en bonne santé et sans lien de parenté. Les échographies prénatales étaient normales et suggéraient un nourrisson féminin. Les paramètres enregistrés à la naissance comprenaient: poids, 2862g (-0,12 SD); longueur, 46,5 cm (-0,62SD); périmètre de la tête, 35 cm (1,16SD); et score d’Apgar, 8-9. Le nourrisson avait des organes génitaux hyperpigmentés et ambigus, avec un 1.tubercule génital de 5 cm avec méat urinaire hypospadique, bords des lèvres scrotales symétriques, fusionnés dans leur partie postérieure, et sans ouverture vaginale ni testicules à la palpation, correspondant à Prader 4-5 (Fig. 1). Le nourrisson avait une légère détresse respiratoire secondaire à une hypertension pulmonaire avec cardiomyopathie hypertrophique non obstructive qui s’est résorbée en deux semaines. L’équilibre acido-basique et les taux de sodium et de potassium étaient normaux. L’échographie abdominale réalisée le premier jour de la vie a montré une structure compatible avec l’utérus et une cavité endométriale remplie de liquide. Aucun ovaire ou testicule n’a été vu.
Organes génitaux ambigus à la naissance.
Les résultats des tests hormonaux effectués au cours de la première semaine de vie comprenaient: LH0,1IU / mL; FSH, 0,4 mUI / mL; testostérone, 152ng / dL; cortisol, 7µg / mL; ACTH, 23,3 pg / mL; androstènedione, 5,5ng / mL; DHEAS, 159µg / mL; aldostérone, 1428pg / mL; 17-hydroxyprogestérone, 9ng / mL; rénine, 12,2 ng / mL / h; et 17-bêta estradiol12pg / mL; dihydrotestostérone, 28,2ng / dL; ils étaient tous dans les valeurs normales. Les résultats des tests ultérieurs comprenaient le 11-désoxycortisol, 6,15 ng / mL; la désoxycorticostérone 3ng / mL; l’inhibine B, 99pg / mL; et l’hormone anti-Müllérienne, 18,8ng / mL, également dans les limites normales pour l’âge.
Le caryotype était de 46, XY, compatible avec un trouble de la différenciation sexuelle de 46,XY avec des organes génitaux ambigus, et une étude de la microdélétion dans le gène SRY était normale. Des analyses ont été demandées sur le gène du récepteur des androgènes et le gène SRD5A2, associés à un déficit en 5-alpha-réductase, car la mère est née dans la région de la République dominicaine où ce syndrome a été rapporté.
La cystouréthrographie à vide en série a montré un urètre de morphologie masculine avec un sinus urogénital, et une échographie répétée à 10 jours de vie a révélé la présence de structures paravésiques compatibles avec des gonades sans follicules à l’intérieur, de 0,8 cm et 1 cm. Sur la base de la découverte du sexe génétique 46, XY, de la production de niveaux normaux de testostérone par une structure différente de la glande surrénale (dans un tissu testiculaire probable, éventuellement dans la gonade), de l’urètre avec la longueur et l’évolution des caractéristiques masculines, et d’un pénis de taille acceptable, et après accord avec les départements d’endocrinologie et de chirurgie pédiatriques et de néonatologie, et la famille, le nourrisson s’est vu attribuer un sexe masculin à 18 jours de vie.
À 36 jours de vie, le nourrisson a subi une intervention chirurgicale pour une hernie inguinale-scrotale gauche, consistant en une orchidopexie et une biopsie gonadique. Une bìopsie testiculaire a montré une hypoplasie marquée des cellules germinales (type IIof Nistal et al.1) et le caryotype gonadique 46, XY.
Face à un nouveau-né avec des organes génitaux ambigus et une structure compatible avec un utérus en échographie d’urgence, le diagnostic le plus probable est la virilisation d’une femelle de 46, XX, et la cause la plus fréquente est une hyperplasie surrénalienne congénitale due à un déficit en 21-hydroxylase. Lorsqu’un sexe génétique 46, XY est montré, le trouble de la différenciation sexuelle 46, XY est plus complexe à caractériser.2 L’analyse du gène SRY, le principal gène impliqué dans la différenciation gonadique primaire, était normale. Les restes du vagin et de l’utérus pourraient correspondre à un syndrome du canal müllérien persistant dû à une production déficiente d’hormones anti-müllériennes ou à une déficience des récepteurs. La sous-virilisation pourrait à son tour être due au PAIS, bien que cela ne soit généralement pas associé aux restes müllériens. un déficit en 5-alpha-réductase pourrait expliquer en partie la maladie, et la mère venait de Las Salinas,3 la région de la République dominicaine où cette maladie a été découverte, mais où il existe également un taux élevé de chimères ovotesticulaires et de dysgénésie gonadique mixte. D’autres symptômes associés impliquant une maladie rénale, des modifications cérébrales ou une hypertrophie cardiaque, tels que le syndrome du LÉOPARD, sont peu probables, mais doivent être évalués en fonction des résultats.
L’étude moléculaire du gène AR a détecté à deux mois le c.Mutation 1139C > G avec substitution de la proline en position 380 pour l’arginine, associée à des PAIS, ce qui a confirmé le diagnostic. Cette mutation n’a été rapportée que chez un autre patient (Audi et al.) 4 de Gambie avec des restes PAIS et müllériens. L’étude du gène SRD5A2 a montré une modification de l’homozygose en position 265 (c. 265C > G), avec substitution de la leucine par la valine (p.Leu89Val), de signification incertaine.5
Le PAIS est une maladie récessive liée à l’X causée par des mutations du gène AR. Ce gène est situé dans la région Xq11–12 et code pour AR.Les mutations de 6 AR ne surviennent que chez 20% des patients atteints d’ISP. La prévalence du PAIS est inconnue en raison de la variabilité de ses manifestations cliniques et de l’existence de formes atypiques. Il a été estimé que les IAS peuvent être 10 fois moins fréquents que le syndrome d’insensibilité complète aux androgènes (IAS). PAIS se produit chez 46, individus XY avec un spectre clinique très variable, de la féminisation presque complète à la masculinisation presque normale, à travers des individus présentant une ambiguïté sexuelle franche. La variabilité clinique reflète les différents types de mutations qui peuvent affecter le gène AR. Le phénotype à prédominance masculine présente des micropénis, des hypospadias variables et une cryptorchidie. Pendant la puberté, l’apparence eunuchoïde et le développement des seins (gynécomastie) sont observés. Le phénotype à prédominance féminine montre une clitoromégalie, des lèvres fusionnées et des poils pubiens pendant la puberté. Les formes les plus ambiguës sont découvertes à la naissance ou pendant la petite enfance. La classification phénotypique la plus adéquate n’est pas la classification de Prader, mais celle de Quigley et al.7 (Fig. 2). Les organes génitaux internes, dérivés du canal de Wolff, peuvent être partiellement ou totalement développés, tandis que les testicules sont le plus souvent non descendus (dans la région inguinale ou le scrotum / grandes lèvres), ont peu ou pas de cellules germinales et sont plus sensibles à la malignisation à l’âge adulte. Bien qu’il ait été rapporté qu’il ne devrait pas y avoir de restes müllériens, il y a eu des rapports individuels de persistance de ces structures chez des patients atteints de CAIS8–10 ou de PAIS, comme cela s’est produit chez notre patient; le mécanisme de cette association n’a pas encore été clairement élucidé. Le pronostic dépend du degré d’ambiguïté génitale et de l’adaptation physique et psychosociale au sexe assigné. Des complications peuvent survenir à l’âge adulte, avec une plus grande tendance à la malignité des gonades, à l’infertilité et à l’ostéoporose.
Classification phénotypique de Quigley.
Lorsqu’il existe des organes génitaux ambigus, l’attribution du genre est un processus urgent mais complexe qui nécessite une évaluation par une équipe multidisciplinaire comprenant la famille, des néonatologistes, des radiologues, des chirurgiens pédiatriques, des endocrinologues et des psychologues. Le sexe devrait être attribué dès que possible, mais uniquement lorsque des informations adéquates sont disponibles, dans le meilleur intérêt du nouveau-né.11