A vas túlterhelésének változó fenotípusos bemutatása a H63D homozigótákban: genetikai módosítók az oka? / Gut

Vita

a H63D HOMOZIGOZITÁSSAL összefüggő Io klinikai változatossága

a h63d mutáció allélfrekvenciája világszerte nagyon változó.23 a térségünk általános lakosságában ez 17%, a H63D homozigóták gyakorisága pedig eléri a 3% – ot.1718 ez a magas előfordulás a dél-franciaországi földrajzi helyzetünkkel magyarázható. Ennek a területnek a lakossága heterogén, különféle mediterrán országokból, köztük Spanyolországból származó emberekből áll, ahol a H63D mutáció a világon a legmagasabb.2425 a h63d homozigóta genotípus gyakorisága azonban szignifikánsan magasabb volt (p<0,0001) az IO személyes vagy családi anamnézisében említett betegek körében, mint a terület általános populációjában. Az egyik magyarázat az lehet, hogy ha a H63D homozigóta különböző fokú IO-hoz vezet ennek a genotípusnak a változó penetrációja miatt, akkor a h63d homozigóták nagyobb száma az általános populációban lehetővé tenné, hogy több vasterhelésű H63D homozigóta legyen megtalálható, mint az észak-európai populációkon végzett vizsgálatokban. Valójában az USA-ból, Kanadából és Ausztráliából korábban leírt populációkban26-29 a H63D mutáció kevésbé volt gyakori, ami kevesebb vasterhelésű h63d homozigótát diagnosztizáltak. Itt 56 H63D homozigóta csoportot vizsgáltunk. Klinikai megjelenésük jelentősen változott; csak hatot vettek fel családi szűrésen keresztül, amely nem mutatott IO-t.

a megszerzett IO a H63D homozigóták kevesebb mint egyharmadában található

az ebben a vizsgálatban vizsgált összes alanyot gondosan átvizsgálták az IO másodlagos okaira. A túlzott alkoholfogyasztás és a vírusos hepatitis 13 esetben (26%) fordult elő. Ezek közül háromnak volt PCT klinikai megnyilvánulása(kettő túlzott alkoholfogyasztással, egy pedig hepatitis C vírussal). Az IO romló szerepe a PCT-ben mind szórványos, mind családi formában jól ismert, a PCT-ben pedig a HFE génmutációk magas prevalenciáját mutatták ki.3031 a C282Y mutáció prevalenciája a PCT-ben magasabbnak tűnik az észak-európai származású alanyoknál, mint a déli országokból származó egyéneknél.3233 ennek oka lehet a HFE mutációk megfelelő eloszlása mindkét populációban. Úgy tűnik, hogy a vas felhalmozódását elősegítő tushfe genotípusok hozzájárulnak a PCT kialakulásához, amelynek gradiensében a C282Y található Észak-Európában, a h63d pedig délen.33 további három beteg teljesítette a DIOS kritériumait.19 a DIOS-t a HH-tól eltérő betegségként írták le. Azonban a HFE génmutációk előfordulása ebben a szindrómában magas (60%),34 és egyes szerzők szerint a DIOS a HH klinikai formája lehet.35 a közelmúltban más csoportok a DIOS és a HFE-vel kapcsolatos HH egyedi eredete mellett érveltek.3637

a H63D homozigóták közel 70% – ának nem volt kimutatható oka az IO-nak

ezekben a 34 alanyban az IO súlyos vagy enyhe lehet. Súlyos IO-t figyeltek meg az 50 vasterhelésű alany Közel 25% – ánál; 12 beteg mutatta be a HH fenotípusos diagnózisát. Központunkban korábban megmutattuk, hogy a súlyos IO leginkább a c282y mutáció homozigozitásának köszönhető (81,8%).5 Ebben a 99 betegből álló előzetes sorozatban az összetett heterozigóták a HH esetek 7,1% – át tették ki, míg a H63D homozigóták az összes 4% – át tették ki. A nem HFE-hez kapcsolódó HH fenotípus ennek a sorozatnak csak 3% – ában volt jelen. A HH fenotípusos expressziója a 12 H63D homozigótákban nem különbözött a c282y homozigótáktól, kivéve a nemek arányát. A nemek aránya (férfi/nő) 5 volt a HH-t mutató h63d homozigótákban, míg csak 1 volt.5 a c282y homozigóták mintájában (az adatok nem jelennek meg). Korábban megfigyelték a férfiak magas prevalenciáját az úgynevezett “enyhe HFE genotípusú” (H63D, S65C) klinikai tünetekkel rendelkező alanyok körében.6 egyéb paraméterek, mint a betegség előfordulási kora, a klinikai, biológiai és szövettani megnyilvánulások, valamint az eltávolított vas nem különböztek a H63D homozigótákban a HH-val, és a HH-ban szenvedő betegeknél általában jelentett paraméterek. Figyelemre méltó, hogy a 12 (16,6%) homozigóta H63D HH beteg közül kettőnek hepatocarcinoma volt. A hepatocarcinoma ilyen magas prevalenciáját nem figyelték meg a klasszikus haemochromatosisban38, és a c282y mutáció normális prevalenciájáról számoltak be hepatocarcinomában szenvedő betegeknél.39 ebben az utolsó munkában a H63D mutációt nem vizsgálták. A sorozatunkban szereplő betegek kis száma miatt további vizsgálatokra van szükség a h63d és a hepatocarcinoma közötti kapcsolat értékeléséhez.

enyhébb vas túlterhelés súlyosság (minimális vagy szerény az EASL konszenzuskonferencia meghatározása szerint2) volt jelen a fennmaradó 22 egyénben. A HH-ban szenvedő H63D betegek csoportjával összehasonlítva az átlagéletkor nem különbözött (54,1 v 53,4 év), míg a nemek aránya alacsonyabb volt (1,6 v 5 h63d homozigótákban HH-val). A nők nagyobb száma ebben a csoportban magyarázhatja a h63d genotípus gyengébb expresszióját a menstruációs vasveszteség és a terhesség következtében.

így a H63D homozigozitás számos fenotípussal társítható, beleértve a súlyos vagy enyhe IO-t vagy az IO-t. Ha feltételezzük, hogy a H63D homozigozitás káros szerepet játszik, és nehézségeket okoz a vas homeosztázis szabályozásában, akkor figyelembe kell vennünk azt a tényt, hogy a genetikai vagy környezeti tényezők módosíthatják a fenotípust. A hiányzó tényező vagy egy további szabályozó elem modulálhatja az IO-t, csökkentve vagy súlyosbítva annak kifejeződését.

a HFE, TfR és TFR2 géneken található genetikai módosítók úgy tűnik, hogy nem befolyásolják a H63D homozigóták fenotípusát

a h63d homozigótákban megfigyelt változó fenotípusok magyarázatához olyan lehetséges genetikai tényezőket vizsgáltunk, amelyek módosíthatják a genotípus expresszióját. Kimutatták, hogy a szintézisükért felelős gén intragén polimorfizmusai modulálják bizonyos fehérjék expresszióját. Ez a helyzet például a koagulációs FVII 353Gln allél esetében, amely 25-40% – kal csökkenti a keringő FVII szintjét.40 ugyanígy kimutatták, hogy az UGT1A1 gén 5′ régiójában polimorf ta-ismétlés indukálja a Gilbert-szindrómát azáltal, hogy csökkenti a bilirubin UDP-glükuronoziltranferáz 1 fehérje termelését éhgyomorra.41

panelünkben azonban az intra – vagy juxtagenicHFE polimorfizmusok keresése sikertelen volt,és a H63D mutációt egy egyedi intragén haplotípushoz kapcsolták. Ez a megállapítás egyetért más jelentésekkel, 20 még akkor is, ha a H63D mutációt más haplotípussal társították.42 ezenkívül a korábbi vizsgálatok nem találtak további mutációt a H63D-vel kapcsolatban a HFE génen homozigóta alanyokban, HH fenotípussal.12043 ez volt a helyzet a 12 HH H63D homozigóta esetében is tanulmányunkban. Így a HFE génhez kapcsolódó genetikai tényezők nem tűnnek a HH fenotípusos expressziójának meghatározóinak a H63D homozigótákban. Mivel azonban nem szűrtük át az HFE teljes hosszúságú genomi szekvenciáját, nem zárhatjuk ki azt a tényt, hogy a mély intronikus szekvenciákon vagy az 5′ vagy 3′ távoli régiókban található módosító részt vehet.

a transzferrin receptor (TfR) gén az egyik fő jelölt gén, amely részt vehet a HFE aktivitás módosításában. Kimutatták, hogy a HFE fehérje in vitro szabályozza a transzferrin receptor kötődését a transzferrinnel (Tf).12 normál egyéneknél kimutatták, hogy a HFE fehérje kötődik a toTfR-hez a sejtmembránon, és csökkenti a TF iránti affinitását.12 mind a Hfemutáns fehérjék, a C282Y, mind a H63D csökkent gátló hatást mutatnak a TFR-hez való kötődésre. Újabb adatok megerősítették a HFE onTfR gátló hatását, de úgy tűnik, hogy azt jelzik, hogy összefüggésbe hozható mindkét fehérje intracelluláris bioszintézisével.44 továbbá, a H63D mutáció a HFE (HFE) 61 doménen helyezkedik el, és figyelemre méltó, hogy a HFE (HFE) TfR-kötőhelyéről kimutatták, hogy a HFE (HFE) és a szomszédos hurok C terminális 61 doménjén helyezkedik el.45 TfR mutációt vizsgáltak HH-ban szenvedő betegeknél c282y mutáció hiányában, akár homozigóta, akár összetett heterozigóta állapotban.46ez a vizsgálat nem talált semmilyen káros szekvenciaváltozást a theTfR génen, de néhány korábban leírt TFR polimorfizmust azonosított.14 ezzel párhuzamosan összefüggést jelentettek a specifikus Tfrpolimorfizmusok, a C282Y mutáció és a karcinogenezis között.2122 a szerzők azt javasolták, hogy ez tükrözheti a fokozott IO folyamatot a HFE mutánsokkal kapcsolatban. Az újonnan leírt állatmodellek megerősítik a TFR szerepének hipotézisét a nem HFE-vel kapcsolatos HH fenotípusok magyarázatára.47 jelen tanulmányban nem találtunk összefüggést az IO klinikai súlyossága között a H63D homozigótákban és egy specifikus TfR allélban, még hepatocarcinomában szenvedő betegeknél sem. Azonban nem teszteltük a HFE-vel való kapcsolatban szerepet játszó wholeTfR génszekvenciát.45 újabban egy homológ protein,a toTfR, a TFR2 mutációját (Y250X) javasolták, hogy vegyen részt az emberek súlyos IO-jában.15ezen felül az egyik ilyen mutációval rendelkező beteg szintén H63D homozigóta volt. Ez az asszociáció arra utalhat, hogy a TFR2 gén Y250X mutációja felelős az IO-ért a H63D homozigótákban. Valójában a mintánk 56 H63D homozigótájának egyikében sem volt Y250X mutáció. Eredményeink tehát nem támasztják alá azt a tényt, hogy ez a mutáció lehet az IO alapjául szolgáló közös mechanizmus a h63d homozigótákban a környéken. Nagyon valószínűnek tűnik, hogy az Y250X mutáció, amelyet két független szicíliai családban találtak, magánmutáció lehet ezen a szigeten. A h63d homozigozitással való kapcsolata, amely szélesebb körben elterjedt, minden bizonnyal véletlen volt.

nem genetikai tényezők módosíthatják a H63D homozigóta fenotípusos expresszióját

úgy tűnik, hogy a jelen vizsgálatban vizsgált genetikai módosítók nem érintettek a h63d homozigóták változó fenotípusos expressziójában. Ezzel szemben néhány nem genetikai tényező is szerepet játszhat, például az életkor és a nem. Először is, az átlagéletkor a H63D homozigóták csoportjában, akik nem fejezték ki az IO jeleit, alacsonyabb volt, mint az IO-val rendelkező egyének csoportjában (42,5 v 54,7 év). Másodszor, a hímek magas prevalenciája volt a vasterhelésű csoportokban, különösen a súlyos fenotípusúak körében. Ezeket a kor-és nemi hatásokat további H63D homozigótákban kell megerősíteni.