Peter Highman (Robert Downey Jr.), un architetto di successo, è dovuto volare a casa da Atlanta a Los Angeles per stare con sua moglie Sarah (Michelle Monaghan), che sta per partorire. Sulla strada per l’aeroporto, ha un incontro casuale con Ethan Tremblay (Zach Galifianakis), che sta andando a Los Angeles per fare l’attore e sta progettando di spargere le ceneri del padre recentemente scomparso al Grand Canyon. Quando Ethan usa male le parole “terrorista” e “bomba” mentre parla con Peter, vengono entrambi scortati fuori dall’aereo. Peter, ora sulla No Fly List e manca il suo portafoglio, accetta di guidare con Ethan a Los Angeles.
Ethan si ferma a comprare marijuana, e Peter scopre che sono quasi senza soldi. Dal momento che Peter non ha un documento d’identità, ottiene la moglie a legare i soldi a Ethan, ma scopre che Ethan aveva i soldi collegati al suo nome d’arte invece del suo nome legale. Quando il dipendente della Western Union (Danny McBride) si rifiuta di accettare il “nome d’arte ID” di Ethan, porta a un violento alterco.
Dopo una notte in una fermata di sosta, Peter decide di partire e abbandonare Ethan, ma si rende conto di aver dimenticato di scaricare le ceneri del padre di Ethan quando se n’è andato. Questo lo fa lottare con la sua coscienza, prima di decidere di tornare, e coprire la sua assenza dicendo che era andato a comprare la colazione. Ethan assume il compito di autista in modo che Peter possa riposare dopo una notte insonne, ma si addormenta al volante e si schianta con la macchina. Peter chiama il suo amico, Darryl (Jamie Foxx), per assistenza e decide di separarsi da Ethan, ma Darryl convince Peter altrimenti. Arrivano a casa di Darryl per riposare. Durante la loro conversazione, Ethan scopre suggerimenti che Sarah potrebbe essere stata infedele, innescando Peter a mettere in discussione la gravidanza tempestiva di Sarah. Darryl getta entrambi fuori dopo aver bevuto erroneamente alcune delle ceneri del padre di Ethan, che sono state conservate in una scatola di caffè.
Darryl permette loro di usare la sua Range Rover per fare il resto del viaggio. Ethan e Peter si sballano e iniziano a legare, ma Ethan poi guida erroneamente al confine tra Messico e Stati Uniti. Nonostante assicuri a Peter che gestirà la situazione, Ethan fugge e Peter viene arrestato per possesso di marijuana. La polizia federale messicana blocca Peter, ma Ethan ruba un camion e lo fa uscire, causando diversi incidenti stradali nel processo.
Peter decide di fermarsi al Grand Canyon per Ethan, che alla fine disperde le ceneri di suo padre. Peter poi confessa che ha cercato di lasciare Ethan nella zona di riposo. Ethan fa una sua confessione: ha avuto il portafoglio e i documenti di Peter per tutto il tempo. Peter apparentemente lo perdona, ma poi attacca Ethan in preda alla rabbia, ma viene interrotto da una chiamata da Sarah, che è appena entrata in travaglio. Peter ed Ethan partono per la California. Ethan trova una pistola nel camion e spara accidentalmente Peter. Arrivato all’ospedale dove Sarah è in travaglio, Peter sviene per la perdita di sangue.
Sarah consegna il bambino in modo sicuro, e Peter esprime il suo disagio per la sua nuova figlia di nome Rosie Highman. Ethan parte per incontrare un agente di Hollywood mentre dice a Peter di chiamarlo. Alla fine, Ethan guest star in un episodio del suo programma televisivo preferito, Due uomini e mezzo con Peter e Sarah a guardare a letto con la loro figlia. Ethan testi Peter durante l ” episodio, indicando che i due sono diventati amici.