di Seconda Generazione, ad azione Rapida e di Lunga Durata Stimolante Preparazioni
i Recenti progressi nella formulazione di farmaci stimolanti ora hanno portato allo sviluppo di agenti con una rapida insorgenza d’azione e una lunga durata dell’effetto. Attualmente sono disponibili 4 composti stimolanti ad azione rapida e di lunga durata: 3 di questi contengono metilfenidato (Concerta, Metadato CD e Ritalin-LA) e 1 (Adderall XR) è composto da sali misti di un’anfetamina a singola entità. Tutti questi preparati possono essere impiegati come trattamento iniziale, eliminando la necessità di utilizzare uno stimolante a rilascio immediato seguito dalla conversione in un’altra formulazione. Due di questi agenti, Metadate CD e Ritalin-LA, sono formulati per controllare i sintomi di ADHD per 6-8 ore. Al contrario, Adderall XR e Concerta sono stati progettati per essere efficaci per 10-12 ore. Pertanto, la durata complessiva dell’effetto terapeutico rappresenta un’importante distinzione tra questi agenti.
Concerta
Il primo farmaco stimolante di seconda generazione a diventare disponibile per uso clinico,
Concerta
ha una durata di effetto di circa 12 ore. È stato specificamente progettato per sostituire il metilfenidato a rilascio immediato somministrato 3 volte al giorno. Questo agente ha un sistema osmoticamente liberato e cronometrato della droga-consegna che consegna una proporzione della dose immediatamente dopo l’ingestione, fornente un inizio rapido di azione seguito dalla consegna continua della droga oltre 12 ore. Il profilo farmacocinetico di
Concerta
definito “dose ascendente”, è stato specificamente progettato per evitare la tolleranza acuta, che si ritiene essere la causa della ridotta efficacia dei preparati metilfenidato ad azione intermedia rispetto alle formulazioni a rilascio immediato.
Il profilo farmacocinetico di Concerta 18 mg una volta al giorno è stato confrontato con quello di metilfenidato a rilascio immediato 5 mg 3 volte al giorno e metilfenidato a rilascio prolungato 20 mg una volta al giorno in uno studio condotto su 36 adulti. Il metilfenidato a rilascio immediato ha dimostrato fluttuazioni nei picchi e nelle depressioni associate al dosaggio 3 volte al giorno, mentre la formulazione a rilascio prolungato ha determinato un rapido aumento della concentrazione di metilfenidato con un picco a circa 4 ore, seguito da un rapido declino. Si ritiene che il rapido aumento della concentrazione plasmatica di metilfenidato possa essere associato a tolleranza acuta, mentre il successivo rapido declino dei livelli plasmatici può spiegare il ridotto beneficio terapeutico della formulazione di metilfenidato a rilascio prolungato di prima generazione, rispetto al dosaggio 3 volte al giorno. Al contrario, dopo dosi orali di Concerta 18 mg, le concentrazioni plasmatiche medie di metilfenidato sono aumentate rapidamente nelle prime 2 ore, seguite da un aumento più lento per le successive 3-4 ore seguito da un graduale declino in seguito. Le concentrazioni di picco sono state raggiunte a 6-8 ore e gradualmente sono diminuite al basale di 24 ore (Figura 1). Questo profilo farmacocinetico, con concentrazioni di picco più basse rispetto alle formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato 3 volte al giorno, elimina le grandi fluttuazioni associate a questi preparati più vecchi, assicurando un controllo clinico continuo senza i ben noti “picchi e valli” della formulazione a rilascio immediato. Studi recenti hanno indicato che la presenza di cibo non influenza l’assorbimento di Concerta.
Figura 1.
Concentrazioni plasmatiche medie (± DS) di metilfenidato dopo Concerta 18 mg al giorno (
), metilfenidato a rilascio immediato 5 mg 3 volte al giorno (
) e metilfenidato a rilascio prolungato 20 mg al giorno (
). Ristampato con il permesso di J Clin Pharmacol. 2000;40:379-388.
Due studi randomizzati e controllati con placebo hanno dimostrato che Concerta una volta al giorno fornisce un trattamento sicuro ed efficace per i bambini con ADHD-equivalente a quello del metilfenidato a rilascio immediato 3 volte al giorno. Nel più grande di questi studi, 282 bambini sono stati randomizzati a ricevere Concerta, metilfenidato a rilascio immediato 3 volte al giorno o placebo per 28 giorni. Sono stati valutati tre livelli di dosaggio: 18 mg di Concerta al giorno/5 mg di metilfenidato a rilascio immediato 3 volte al giorno; 36 mg di Concerta al giorno/10 mg di metilfenidato a rilascio immediato 3 volte al giorno; e 54 mg di Concerta al giorno/15 mg di metilfenidato a rilascio immediato 3 volte al giorno. Sono stati valutati i risultati in più domini, con la misura primaria che è il punteggio sottoscala I/O dell’insegnante IOWA Conners. Entrambi i preparati farmacologici erano superiori al placebo e equivalenti l’uno all’altro nel ridurre i sintomi principali dell’ADHD. Percentuali simili di pazienti che ricevevano i 2 preparati attivi hanno riportato eventi avversi, tutti di lieve entità.
Il secondo studio ha confrontato l’efficacia di Concerta con quella del metilfenidato a rilascio immediato in uno studio crossover randomizzato, in cieco, controllato con placebo su 68 bambini. Sono stati testati gli stessi livelli di dosaggio dello studio più ampio e i pazienti dello studio hanno ricevuto il rispettivo farmaco per 7 giorni. Sulla base dei cambiamenti nei sintomi dell’ADHD, nel comportamento sociale e nelle prestazioni accademiche, entrambi i farmaci in studio erano statisticamente superiori al placebo ma equivalenti l’uno all’altro. Gli effetti benefici di Concerta sono stati sostenuti per un periodo di 12 ore; gli effetti collaterali per i preparati a 2 metilfenidato erano simili. I risultati di questi 2 studi clinici hanno dimostrato che Concerta è equivalente al metilfenidato 3 volte al giorno in termini di sicurezza ed efficacia, ma con il vantaggio della somministrazione una volta al giorno.
Metadate CD
Metadate
CD è stato il secondo preparato a rilascio prolungato ad essere approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti. Le sue capsule da 20 mg contengono una miscela di perle a rilascio immediato e a rilascio prolungato di metilfenidato in un rapporto 30:70. Il profilo farmacocinetico indica un rilascio rapido e precoce dopo somministrazione orale con un picco a circa 1,5 ore, seguito da un secondo picco a circa 4,5 ore. In contrasto con
Concerta
,
Metadate
CD è stato progettato per sostituire il metilfenidato a rilascio immediato due volte al giorno. La farmacocinetica di questo preparato suggerisce che il beneficio clinico dovrebbe estendersi per un periodo di circa 6-8 ore, coprendo la giornata scolastica.
In confronto
con Concerta
,
Metadato
CD produce una maggiore esposizione al metilfenidato e concentrazioni plasmatiche più elevate nelle prime 6 ore, seguita da un declino più rapido, coerente con la durata di azione prevista fino a 8 ore.
La sicurezza e l’efficacia del Metadato CD sono state stabilite in uno studio in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo in 321 bambini con ADHD. I pazienti hanno ricevuto 3 settimane di trattamento con 20 mg al giorno, dopo di che il dosaggio è stato aumentato settimanalmente fino ad un massimo di 60 mg, a seconda della risposta del paziente. I pazienti sono stati valutati al mattino e al pomeriggio nei giorni 3 di ogni settimana di trattamento, utilizzando la versione dell’insegnante della scala dell’indice globale di Conners. I pazienti trattati con metadato CD hanno dimostrato un miglioramento significativo dei punteggi dei sintomi rispetto ai pazienti trattati con placebo. I punteggi delle valutazioni in entrambi i periodi di tempo sono stati superiori nel gruppo di farmaci attivi a quelli dei pazienti che hanno ricevuto placebo. In questo studio, 2 (1%) pazienti trattati con metadato CD, rispetto a nessuno nel gruppo placebo, hanno interrotto il farmaco in studio a causa di un evento avverso. I dati aggregati di questo e di altri 2 studi clinici hanno indicato che l ‘ incidenza di eventi avversi era bassa. Mal di testa, mal di stomaco, perdita di appetito e insonnia sono stati trovati a verificarsi più frequentemente con Metadato CD che con placebo.
Ritalin-LA
Ritalin-LA
, l’aggiunta più recente al gruppo di farmaci stimolanti di lunga durata, ha ricevuto l’approvazione della FDA all’inizio del 2002. Come
Metadato
CD, ogni capsula contiene una miscela di perline, il 50% delle quali è progettato per rilasciare immediatamente metilfenidato, con il restante 50% che fornisce un secondo rilascio ritardato del farmaco attivo. Di conseguenza,
Ritalin-LA
produce un profilo di tempo di concentrazione plasmatica bimodale-il primo picco si verifica dopo 1-3 ore e il secondo picco viene raggiunto circa 6 ore dopo la dose; la concentrazione plasmatica diminuisce gradualmente in seguito. Come
Metadate
CD,
Ritalin-LA
è stato progettato per sostituire il metilfenidato a rilascio immediato due volte al giorno. Pertanto, il miglioramento dei sintomi dell’ADHD dovrebbe essere sostenuto durante la giornata scolastica o lavorativa, ma non nelle ore serali.
La sicurezza e l’efficacia del Ritalin-LA sono state stabilite in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli su 124 bambini con ADHD. I pazienti hanno ricevuto una dose singola di Ritalin-LA (10-40 mg / die) o placebo per 2 settimane. I punteggi dei sintomi, valutati dagli insegnanti dei pazienti utilizzando la scala Conners ADHD / DSM-IV per gli insegnanti, sono stati significativamente migliorati dal basale durante l’ultima settimana di trattamento rispetto ai pazienti trattati con placebo. Durante la titolazione della dose prima dell’inizio dello studio, il 3,7% dei pazienti trattati con Ritalin-LA ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi, inclusi mal di testa, insonnia, distress addominale superiore, diminuzione dell’appetito e anoressia. Nello studio stesso, gli eventi avversi nei pazienti trattati con Ritalin-LA consistevano in anoressia e insonnia, ciascuno dei quali si è verificato in 2 pazienti, e 1 ulteriore paziente trattato con Ritalin-LA ha interrotto il farmaco in studio a causa di un evento avverso.
Adderall XR
Adderall
XR, che è stato approvato dalla FDA per l’uso nel 2002, contiene una miscela di sali di solfato neutro di D-anfetamina e anfetamina, l’isomero D di anfetamina saccarato e D,L-anfetamina aspartato monoidrato.
Adderall
Le capsule XR contengono un 50:rapporto 50 di 2 tipi di perline contenenti farmaci, uno un tallone a rilascio immediato progettato per una rapida insorgenza della risposta (simile alla forma a rilascio immediato di questo prodotto) e il secondo che fornisce un rilascio ritardato 4-6 ore dopo la somministrazione orale.
La formulazione una volta al giorno ha un profilo farmacocinetico simile a quello osservato con la somministrazione due volte al giorno di Adderall a rilascio immediato
Uno studio recentemente pubblicato ha esaminato l’efficacia e la sicurezza di Adderall XR in 584 bambini con ADHD. I pazienti dello studio sono stati randomizzati a ricevere placebo o una dose una volta al giorno di Adderall XR 10 mg, 20 mg o 30 mg per 3 settimane. Un miglioramento significativo è stato riscontrato in tutti i gruppi di trattamento attivi dall’analisi intent-to-treat delle valutazioni da parte di insegnanti e genitori, rispetto al trattamento con placebo. I punteggi per la scala dell’indice globale di Conners per gli insegnanti e la scala dell’indice globale di Conners per i genitori sono stati significativamente migliorati rispetto al placebo se misurati al mattino, al pomeriggio e nel tardo pomeriggio, indicando che i benefici sono stati sostenuti nella maggior parte delle ore di veglia dei pazienti. Le misure globali di efficacia hanno anche dimostrato che il farmaco attivo in studio era superiore al placebo e le risposte erano dose-correlate. L ‘ incidenza degli eventi avversi è stata bassa e simile sia per i gruppi di trattamento attivi che per il placebo.