OMIM Entry – # 141200 – EMATURIA, BENIGNA FAMILIARE; BFH

TESTO

Un segno numerico (#) viene utilizzato con questa voce perché alcuni casi di ematuria familiare benigna (BFH) sono causati da mutazione eterozigote nel gene COL4A3 (120070) o COL4A4 (120131), entrambi mappati sul cromosoma 2q36.

L’ematuria familiare benigna è una condizione autosomica dominante manifestata come ematuria microscopica isolata non progressiva che non provoca insufficienza renale. È caratterizzato patologicamente dal diradamento della membrana basale glomerulare (GBM) e può essere considerato l’estremità più mite dello spettro delle malattie renali a causa di difetti di collagene di tipo IV della membrana basale. L’estremità più grave dello spettro è rappresentata dalla sindrome di Alport (301050; 203780, 104200), che si traduce in insufficienza renale allo stadio terminale e può essere associata a perdita dell’udito e anomalie oculari (recensione di Lemmink et al. (1996)).

McConville et al. (1966) descrisse l’eredità dominante dell’ematuria familiare benigna. Per la diagnosi è stato utilizzato un test chimico per l’ematuria, strisce di carta impregnate ad un’estremità con ortotoluidina che in presenza di emoglobina viene ossidata per produrre un colore blu. Rapporti precedenti hanno anche fatto riferimento a questa condizione (ad esempio, Livaditis e Ericsson, 1962; Ayoub e Vernier, 1965).

Lemmink et al. (1996) ha riportato una grande famiglia con BFH che copre 3 generazioni. Il paziente indice, un membro della terza generazione, ha presentato ematuria all’età di 5 anni. È stato trovato per portare una mutazione eterozigote nel gene COL4A4 (120131.0003). La storia familiare era negativa per insufficienza renale e sordità. La microscopia elettronica di un campione di biopsia renale dal probando ha mostrato regioni con malformazioni del GBM tipiche della sindrome di Alport e regioni che erano sottili. Ematuria microscopica era presente in molti parenti, tra cui il nonno paterno di 75 anni che aveva una normale concentrazione di creatinina sierica, indicando una normale funzionalità renale. La famiglia era complicata dal fatto che la madre del caso indice aveva anche ematuria microscopica come molti dei suoi parenti, anche se non aveva una mutazione identificabile. Il paziente indice, 16 anni al momento del rapporto, aveva sviluppato proteinuria e potrebbe aver ereditato una mutazione del gene COL4A4 da entrambi i genitori. Lemmink et al. (1996) ha ipotizzato che la presenza di 2 mutazioni potrebbe spiegare i gravi cambiamenti istologici nel GBM nel probando.

Badenas et al. (2002) ha riportato 6 famiglie spagnole non correlate con ematuria familiare benigna autosomica dominante. Tutti avevano ematuria microscopica persistente o ricorrente non associata ad altre anomalie come insufficienza renale o sordità. Almeno 1 membro di ogni famiglia era stato sottoposto ad una biopsia renale con esame ultrastrutturale che mostrava una sottile membrana basale glomerulare. Nessuno ha sviluppato proteinuria.

Rogers et al. (1973) ha dimostrato una sottile membrana basale capillare glomerulare in individui affetti da ematuria familiare benigna.

Yoshikawa et al. (1982) ha riportato i risultati patologici di 38 pazienti con ematuria familiare, compresi quelli con sindrome di Alport. L’anomalia più comune alla microscopia elettronica, riscontrata in 27 biopsie su 31, era la complessa replicazione della lamina densa della membrana basale capillare per formare un modello di “tessitura a cesto”. Questi cambiamenti potrebbero essere osservati nei bambini di età inferiore ai 5 anni. Se era presente sordità neurosensoriale o proteinuria pesante, il paziente generalmente eseguiva un decorso clinico progressivo e rientrava nello spettro della sindrome di Alport. Al contrario, i pazienti provenienti da famiglie senza sordità, proteinuria pesante o insufficienza renale cronica hanno mostrato un decorso non progressivo coerente con ematuria familiare benigna. Le loro biopsie hanno mostrato piccoli o nessun cambiamento glomerulare diverso dall’attenuazione della lamina densa sulla microscopia elettronica.

Piel et al. (1982) ha esaminato i risultati della biopsia renale al microscopio elettronico in 57 bambini con ematuria persistente, di cui 20 con nefrite familiare, 20 con ematuria familiare e 17 con ematuria sporadica. Tutti avevano attenuazione della membrana basale glomerulare, con o senza laminazione aggiuntiva della membrana basale. Al follow-up, la malattia renale allo stadio terminale si è sviluppata in 5 bambini e solo 2 su 28 non avevano più ematuria. Piel et al. (1982) ha concluso che la nefrite familiare e l’ematuria familiare “benigna” possono essere un disturbo, o almeno “uno spettro di anomalie ereditarie o anomalie nella formazione della membrana basale capillare glomerulare”, con gravità variabile.

Dischi et al. (1985) descrisse 12 pazienti con nefropatia a membrana sottile, 3 dei quali avevano una malattia renale progressiva, con insufficienza renale allo stadio terminale in 1. Ulteriori studi su questi pazienti sarebbero necessari per determinare se il disturbo fosse effettivamente benigno.

Yoshikawa et al. (1988) ha studiato 50 bambini con ematuria familiare benigna da 43 famiglie; tutti avevano un decorso non progressivo e nessuno aveva sordità, proteinuria pesante o insufficienza renale cronica. Sebbene l’ematuria familiare benigna sia probabilmente eterogenea, il diradamento diffuso della membrana basale glomerulare (GBM) è stato considerato correlato all’ematuria. Yoshikawa et al. (1988) ha trovato un’attenuazione diffusa del GBM in 19 pazienti, un’attenuazione focale in 22 e GBM normale in 9.

Tiebosch et al. (1989), che si riferiva alla condizione come “nefropatia a membrana sottile”, ha eseguito una biopsia renale in 80 adulti normotesi senza azotemia, ma 26 dei quali avevano ematuria macroscopica ricorrente e 54 avevano ematuria microscopica persistente (n = 54). In 42 pazienti, il tessuto renale era normale se esaminato al microscopio ottico. La microscopia elettronica ha mostrato nefropatia sottile-seminterrato-membrana in 18; tutti tranne 1 di questi 18 pazienti avevano ematuria microscopica che persisteva durante il follow-up per una durata mediana di 50 mesi. Pertanto, 17 dei 54 pazienti con ematuria microscopica (31%) avevano nefropatia a membrana sottile. Tiebosch et al. (1989) ha osservato che la nefropatia a membrana sottile ha circa la stessa incidenza della nefropatia IgA idiopatica (161950) tra i pazienti con ematuria microscopica persistente. Sebbene abbiano commentato la natura “frequentemente familiare” del disturbo, non sono stati presentati dati familiari.

Lemmink et al. (1996) ha dimostrato il legame di BFH con i geni COL4A3 e COL4A4 sul cromosoma 2q35-q37.

In membri affetti di una grande famiglia che segrega BFH, Lemmink et al. (1996) ha identificato una mutazione eterozigote nel gene COL4A4 (G897E; 120131.0003).

In membri affetti di 6 (60%) di 10 famiglie spagnole non correlate con ematuria familiare benigna, Badenas et al. (2002) ha identificato 2 diverse mutazioni eterozigoti nel gene COL4A3: G1015E (120070.0007) e G985V (120070.0008) e 4 diverse mutazioni eterozigoti nel gene COL4A4 (vedi, ad esempio, 120131.0007 e 120131.0008).