La sindrome parziale di insensibilità dell’androgeno (PAIS) è un 46,disordine di XY di differenziazione sessuale in cui c’è una perdita delle funzioni dei ricevitori dell’androgeno (ARs). PAIS è una condizione causata dalla mutazione nel gene AR (Xq11–12) che codifica per AR.
Riportiamo il caso di un neonato a termine da una gravidanza controllata e non complicata. Era il secondo figlio di un padre di origine italiana e di una madre dominicana che erano sani e non imparentati. Gli esami ecografici prenatali erano normali e suggerivano un bambino di sesso femminile. I parametri registrati alla nascita includevano: peso, 2862 g (-0,12 SD); lunghezza, 46,5 cm (-0,62 SD); perimetro della testa, 35 cm (1,16 SD); e punteggio Apgar, 8-9. Il bambino aveva iperpigmentato, genitali ambigui, con un 1.tubercolo genitale di 5 cm con meato urinario ipospadico, bordi di labbra scrotali simmetriche, fusi nella loro porzione posteriore, e nessuna apertura vaginale o testicoli alla palpazione, corrispondente a Prader 4-5 (Fig. 1). Il neonato presentava lieve distress respiratorio secondario a ipertensione polmonare con cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva che si risolveva in due settimane. L’equilibrio acido-base e i livelli di sodio e potassio erano normali. L’ecografia addominale eseguita il primo giorno di vita ha mostrato una struttura coerente con l’utero e una cavità endometriale piena di liquido. Non sono state osservate ovaie o testicoli.
Genitali ambigui alla nascita.
I risultati dei test ormonali effettuati nella prima settimana di vita inclusa: LH0.1IU/mL; FSH, 0.4 mIU/mL; testosterone, 152ng/dL; il cortisolo, 7µg/mL; ACTH, 23.3 pg/mL; androstenedione, 5.5 ng/mL; DHEAS, 159µg/mL; aldosterone, 1428pg/mL; 17-idrossiprogesterone, 9ng/mL; renina, 12.2 ng/mL/h; e 17-beta estradiol12pg/mL; diidrotestosterone, 28.2 ng/dL; erano tutti all’interno dei valori normali. I risultati dei test successivi includevano 11-deossicortisolo, 6,15 ng / mL; deossicorticosterone 3ng / mL; inibina B, 99pg/mL; e ormone anti-mülleriano, 18,8 ng/mL, anche entro i livelli normali per età.
Il cariotipo era 46, XY, coerente con un disturbo 46, XY della differenziazione sessuale con genitali ambigui, e uno studio per la microdelezione nel gene SRY era normale. Sono state richieste analisi del gene del recettore degli androgeni e del gene SRD5A2, associato a deficit di 5-alfa-reduttasi, perché la madre è nata nella regione della Repubblica Dominicana in cui è stata riportata questa sindrome.
La cistouretrografia a vuoto seriale ha mostrato un’uretra di morfologia maschile con seno urogenitale e l’ecografia ripetuta a 10 giorni di vita ha rivelato la presenza di strutture paravesiche coerenti con gonadi senza follicoli all’interno, di 0,8 cm e 1 cm di dimensione. Basata sulla constatazione di 46,XY genetica, il sesso, la produzione di normali livelli di testosterone da parte di una struttura diversa dalla ghiandola surrenale (in un probabile tessuto testicolare, possibilmente nella gonade), l’uretra con la lunghezza e il corso delle caratteristiche maschili, e un pene di dimensioni accettabili, e solo dopo un accordo con il dipartimento di endocrinologia pediatrica e chirurgia e neonatologia, e la famiglia, il bambino è stato assegnato un genere maschile a 18 giorni di vita.
A 36 giorni di vita, il bambino è stato sottoposto a un intervento chirurgico per ernia inguinale-scrotale sinistra, costituito da orchiopessi e biopsia gonadica. Una bìopsia testicolare ha mostrato una marcata ipoplasia delle cellule germinali (tipo III di Nistal et al.1) e gonadica 46, cariotipo XY.
Di fronte a un neonato con genitali ambigui e una struttura coerente con un utero in ecografia di emergenza, la diagnosi più probabile è la virilizzazione di una femmina 46,XX e la causa più comune è l’iperplasia surrenalica congenita dovuta al deficit di 21-idrossilasi. Quando viene mostrato un sesso genetico XY 46,il disturbo XY 46 della differenziazione sessuale è più complesso da caratterizzare.2 L’analisi del gene SRY, il gene principale coinvolto nella differenziazione gonadica primaria, era normale. I resti della vagina e dell’utero potrebbero corrispondere a una persistente sindrome del dotto mülleriano a causa di una carente produzione di ormoni anti-mülleriani o carenza di recettori. La sottovirilizzazione potrebbe a sua volta essere dovuta al PAIS, anche se questo non è solitamente associato ai resti mülleriani. La carenza di 5-alfa-reduttasi potrebbe in parte spiegare la condizione,e la madre proveniva da Las Salinas, 3 l’area nella Repubblica Dominicana dove è stata scoperta questa malattia, ma dove c’è anche un alto tasso di chimera ovotesticolare e disgenesia gonadica mista. Altri sintomi associati che coinvolgono malattie renali, alterazioni cerebrali o ipertrofia cardiaca, come la sindrome del LEOPARDO, sono improbabili, ma dovrebbero essere valutati sulla base dei risultati.
Studio molecolare del gene AR rilevato a due mesi il c.1139C > G mutazione con la sostituzione della prolina in posizione 380 per arginina, associata a PAIS, che ha confermato la diagnosi. Questa mutazione è stata riportata solo in un altro paziente (Audi et al.) 4 dal Gambia con PAIS e resti Mülleriani. Lo studio del gene SRD5A2 ha mostrato un cambiamento nell’omozigosi alla posizione 265 (c.265C>G), con la sostituzione di leucina per valina (p.Leu89Val), di significato incerto.5
PAIS è una malattia recessiva legata all’X causata da mutazioni nel gene AR. Questo gene si trova nella regione Xq11–12 e codifica per AR.6 Mutazioni AR si verificano solo nel 20% dei pazienti con PAIS. La prevalenza di PAIS è sconosciuta a causa della variabilità delle sue manifestazioni cliniche e dell’esistenza di forme atipiche. È stato stimato che PAIS può essere 10 volte meno comune della sindrome completa di insensibilità agli androgeni (CAIS). PAIS si verifica in 46, individui XY con uno spettro clinico altamente variabile, dalla femminilizzazione quasi completa alla mascolinizzazione quasi normale, attraverso individui con franca ambiguità sessuale. La variabilità clinica riflette i diversi tipi di mutazioni che possono influenzare il gene AR. Il fenotipo prevalentemente maschile presenta micropene, ipospadia variabile e criptorchidismo. Durante la pubertà, si vedono l’aspetto eunucoide e lo sviluppo del seno (ginecomastia). Il fenotipo prevalentemente femminile mostra clitoride, labbra fuse e peli pubici durante la pubertà. Le forme più ambigue vengono scoperte alla nascita o durante l’infanzia. La classificazione fenotipica più adeguata non è la classificazione di Prader, ma quella di Quigley et al.7 (Fig. 2). I genitali interni, derivati dal dotto wolffiano, possono essere parzialmente o totalmente sviluppati, mentre i testicoli sono più spesso non descritti (nella regione inguinale o nello scroto/grandi labbra), hanno poche o nessuna cellula germinale e sono più suscettibili alla malignizzazione in età adulta. Sebbene sia stato riportato che non dovrebbero esserci resti Mülleriani, ci sono state segnalazioni individuali della persistenza di queste strutture in pazienti con CAIS8–10 o PAIS, come avvenuto nel nostro paziente; il meccanismo di questa associazione non è stato ancora chiaramente chiarito. La prognosi dipende dal grado di ambiguità genitale e dall’adattamento fisico e psicosociale al sesso assegnato. Le complicanze possono verificarsi in età adulta, con una maggiore tendenza a gonadi malignità, infertilità e osteoporosi.
Classificazione fenotipica di Quigley.
Quando esistono genitali ambigui, l’assegnazione di genere è un processo urgente ma complesso che richiede una valutazione da parte di un team multidisciplinare che comprende la famiglia, neonatologi, radiologi, chirurghi pediatrici, endocrinologi e psicologi. Il sesso dovrebbe essere assegnato il prima possibile, ma solo quando sono disponibili informazioni adeguate, nel migliore interesse del neonato.11