Fisiopatologia della sindrome serotoninergica
La sindrome serotoninergica è causata da un aumento dell’attivazione del recettore CNS 5-HT. Di solito, l’aumento dell’attivazione del recettore 5-HT è dovuto a livelli significativamente elevati del SNC di 5-HT, che si verifica a seguito dell’attività dell’agente proserotonergico. È utile pensare alla sindrome serotoninergica non come un fenomeno on / off, ma come uno spettro continuo di tossicità causato da un aumento dei livelli di 5-HT del SNC. Questo è simile allo spettro di gravità della malattia che esiste per NMS. A differenza di NMS, tuttavia, la sindrome serotoninergica non è una reazione idiosincratica ma un fenomeno dose-effetto causato dalla combinazione di agenti proserotonergici. Alcuni ricercatori hanno sostenuto chiamandolo tossicità della serotonina, che è una descrizione più accurata del fenomeno. In molti casi ben documentati della sindrome serotoninergica, tuttavia, i livelli del farmaco del siero sono spesso nella gamma terapeutica. I livelli sierici di farmaci proserotonergici, tuttavia, potrebbero non essere correlati con le concentrazioni di organi finali o, cosa più importante, un’elevata attività serotoninergica del SNC.
Ci sono diversi gruppi di recettori 5-HT trovati nel SNC. Si ritiene che la maggior parte dei sintomi osservati nella sindrome serotoninergica siano causati dalla stimolazione del recettore 5-HT2A postsinaptico.29-32 Questo recettore è una proteina G legata alla fosfolipasi C specifica per fosfoinositide e un canale K + (causa la depolarizzazione).33 Sebbene la stimolazione del recettore 5-HT1A generi un comportamento stereotipato nei topi una volta ritenuto analogo alla sindrome serotoninergica negli esseri umani, non si ritiene che contribuisca in modo significativo alle conseguenze patologiche della tossicità della serotonina e gli antagonisti specifici non forniscono protezione contro la letalità della sindrome serotoninergica in un modello di ratto.30,31
La stimolazione dei recettori 5-HT2A può avvenire in diversi modi: aumento della sintesi di 5-HT (ad esempio, l-triptofano); aumento del rilascio di 5-HT( ad esempio, anfetamine); diminuzione del catabolismo 5-HT (ad esempio, IMAO); riduzione della ricaptazione 5-HT (ad esempio, SSRI); stimolazione diretta del recettore 5-HT (ad esempio,5-metossi-N, N-dimetiltripta-mine ); e aumento della risposta postsinaptica 5-HT da parte dei sistemi di messaggeri secondari (ad esempio, litio). La sindrome serotoninergica può anche precipitare in seguito alla sospensione di un agente con effetti antagonisti 5-HT2A in un paziente con up-regulation/ipersensibilità del recettore 5-HT o in un paziente in trattamento con SSRI.34
La propensione di un agente a causare la sindrome serotoninergica è spesso direttamente correlata alla sua capacità di aumentare i livelli di serotonina cerebrale o di stimolare direttamente i recettori 5-HT2A. Di solito è necessaria una combinazione di agenti farmaceutici per suscitare la sindrome serotoninergica, ma è stato riportato in seguito a sovradosaggio di singoli agenti.35,36 Per esempio, la sindrome serotoninergica è stata notata per accadere in 14% – 16% dei pazienti che hanno overdosed sugli SSRI in uno studio. Inoltre, il sovradosaggio di IMAO produce una sindrome tossica che si sovrappone in modo significativo alla sindrome serotoninergica. È molto più comune che la sindrome serotoninergica si verifichi quando due agenti sono combinati che aumentano il tono serotoninergico cerebrale da due diversi meccanismi. Ad esempio, molti degli episodi di sindrome serotoninergica gravi o fatali sono stati dovuti a un’interazione dell’IMAO con un inibitore selettivo dell’assorbimento della serotonina.
L’inibizione della ricaptazione della serotonina sembra essere una causa molto comune della sindrome serotoninergica. La paroxetina SSRI, clomipramina (un antidepressivo triciclico ), sertralina, fluoxetina e venlafaxina (un inibitore della ricaptazione della serotonina noradrenalina ) sono stati tutti implicati come cause della sindrome serotoninergica. Oltre alla clomipramina, gli altri TCA (ad esempio, imipramina, dothiepin e amitriptilina) hanno un’affinità molto più bassa per il trasportatore di ricaptazione 5-HT.37,38 Questi TCA hanno raramente causato la sindrome serotoninergica ma di solito non causano una morbilità significativa a meno che non siano combinati con un IMAO. È stato ipotizzato che la clorfeniramina e, possibilmente, la brompheniramina possano contribuire alla sindrome serotoninergica a causa delle proprietà SSRI di questi farmaci.37,39 Duloxetina, un nuovo SSRI, è anche probabilmente in grado di causare la sindrome serotoninergica.
Alcuni oppiacei sintetici hanno attività SSRI e sono stati implicati come agenti in grado di precipitare la sindrome serotoninergica quando combinati con altri agenti proserotonergici. Questi oppiacei includono tramadolo, meperidina, destrometorfano, metadone e pentazocina.40 Tramadolo può avere proprietà di rilascio della serotonina oltre ad essere un SSRI.41
Gli IMAO tradizionali, irreversibili, non selettivi (ad esempio tranilcipromina, fenelzina e clorgilina) e i nuovi IMAO reversibili, non selettivi (ad esempio moclobemide) sono facilmente in grado di precipitare la sindrome serotoninergica se combinati con altri agenti proserotonergici (vedere Capitolo 29).40,42 Selegilina, un inibitore selettivo e irreversibile dell’IMAO-B, può causare la sindrome serotoninergica a dosi più elevate poiché la selettività delle MAO viene persa a dosi supratherapeutiche.43,44 Linezolid, un nuovo antibiotico che ha attività MAO reversibile, ha il potenziale per causare una sindrome serotoninergica.
Diverse droghe d’abuso (ad esempio, anfetamine allucinogene, alklytryptamines e lisergamidi) possono potenziare l’attività del SNC 5-HT e provocare tossicità simile alla sindrome serotoninergica, da solo o in combinazione con altri agenti. Gli agonisti diretti del recettore della serotonina (ad esempio, dietilammide dell’acido lisergico (LSD), 2,5 dimetossi-4 metilanfetamina (DOM), DMT e agenti di rilascio della serotonina (ad esempio, cocaina e 3,4-metilendiossimetamfetamina ) possono produrre tossicità simile alla sindrome serotoninergica.45-47 L-triptofano viene convertito in serotonina nel SNC e ha causato la sindrome serotoninergica quando combinato con un IMAO o SSRI.
Diverse sostanze sono state implicate nel causare la sindrome serotoninergica il cui meccanismo contributivo non è ben compreso. Si ritiene che il litio contribuisca alla sindrome serotoninergica perché provoca un’inibizione delle fosfatasi, con conseguente aumento dei fosfati intracellulari di inositolo e potenziamento degli effetti secondari del messaggero della serotonina.33,48 Trazadone e nefazodone sono stati implicati in diversi casi di sindrome serotoninergica, anche se sembrano avere proprietà antagonistiche 5-HT2A e non sono inibitori di assorbimento di 5-HT particolarmente potenti.37,40,49 Buspirone è un agonista diretto 5-HT1A ed è stato implicato nel causare la sindrome serotoninergica, sebbene il suo effetto appaia debole.46,50 Sumatriptan (un agonista 5-HT1D) è stato implicato come causa della sindrome serotoninergica attraverso meccanismi incerti.39,51 Sembra che gli antagonisti 5-HT3 (ad es., ondansetron e antiemetici simili) è improbabile che causino la sindrome serotoninergica, anche se questo è controverso.52 Bromocriptina e L-dopa aumentano i livelli di serotonina cerebrale e possono teoricamente facilitare lo sviluppo della sindrome serotoninergica.53
È importante comprendere le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche di alcuni agenti proserotonergici. Ad esempio, fluoxetina e il suo metabolita attivo, norfluoxetina, hanno una lunga emivita di eliminazione.40 Ciò significa che ci sarà una significativa inibizione dell’assorbimento della serotonina molto tempo dopo l’arresto dell’agente. Pertanto, si raccomanda un periodo di” washout ” di 4 settimane dopo l’interruzione del farmaco. Un altro esempio è l’uso di IMAO irreversibili. I pazienti richiederanno da 4 a 5 settimane affinché l’effetto di questi inibitori enzimatici si risolva completamente. Significative interazioni P-450 (e l’effetto dei polimorfismi genetici) sono osservate con molti dei farmaci psichiatrici e possono causare il potenziamento e il prolungamento del loro effetto. Ad esempio, la paroxetina ha una significativa inibizione del CYP2D6, che può aumentare i livelli sierici di altri farmaci metabolizzati dal CYP2D6.