アダリムマブ患者におけるホジキンリンパ腫乾癬に対する治療

はじめに

乾癬は、遺伝的および環境的危険因子を有する慢性免疫媒介性炎症性皮膚疾患である(1)。 乾癬は年齢や地理的地域によって異なりますが、全体的な有病率は成人人口（2,3）で約2-4％です。 乾癬を有する患者は、条件（なしのものと比較して、悪性腫瘍のリスクが高い4）。

乾癬に関連する皮膚変化の発症および維持における病因には、腫瘍壊死因子（TNF）-α、およびインターロイキン（ILs）-23および-17の過剰産生が含まれる（5）。 乾癬の処置は厳しい乾癬に穏健派のための生物学的に目標とされた療法の最後の十年にわたって革命化され、複数の生物的療法はまたTNFアルファ; イセキズマブ、セクキヌマブおよびブロダルマブおよびIL-23阻害剤；グセルクマブおよびチルドラキズマ。 生物学的治療法は、一般的に十分に耐容され、統計的に有意な有効性および安全性プロファイルを有する（6,7）。 Adalimumabを含む抗TNF剤による治療後にリンパ増殖性疾患および他の悪性腫瘍を発症するリスクは、依然として議論の問題である：関節リウマチ患者の最近の文献; 他の人は、非黒色腫皮膚癌（NMSC）を除いて、癌のリスク増加の証拠を示さない（10）。 慢性尋常性乾癬に罹患し，アダリムマブ開始後五週間後にホジキンリンパ腫を発症した若い女性の症例を報告した。

症例発表

20歳のサウジアラビア人女性が、2017年7月11日にリヤドのキング・ハリド大学病院の外来皮膚科診療所に発表した。 この患者は、臨床的に診断された慢性尋常性乾癬の12年の病歴、および局所療法に対する不十分な応答を有していた（図1）。 彼女の病歴は腰痛を示し、彼女は非（元喫煙者）であり、乾癬の家族歴はなかった。 身体検査では、31のボディマス指数（BMI）が明らかになり、乾癬の体表面積は約20％で、胴体と四肢に発生しました。 爪は孔食を示し，関節腫脹や関節炎はなかった。 彼女の実験室の調査は差と正常でした;レバー機能;腎臓のプロフィール;脂質のプロフィール; 肝炎マーカー、ヒト免疫不全ウイルス、定量、ツベルクリン皮膚検査でアダリムマブによる治療を開始しました。 ８ ０ｍｇの最初の投与量（Ｈｕｍｉｒａ，Ａｂｂｖｉｅ，Ｉｎｃ．）を25日に投与し、一週間後に40mgの第二用量を投与した。 患者は隔週40mgの線量で保たれ、共同介入の査定のためのリウマチ学に参照されました。

図1患者の背中の尋常性乾癬。

2017年8月3日、彼女は重度の腰痛のため救急部（ED）で見られ、腰痛と診断され、管理されました。 彼女は一ヶ月のフォローアップで彼女の皮膚科の予定を逃し、彼女の予定を再スケジュールしませんでした。

2017年9月21日、患者は腰痛の進行性の悪化と手足の関節の腫れ、前2ヶ月間に比べて12kgの意図しない体重減少の機能として、リウマチ科クリニックを初訪問した。 評価は、それが実験室のパラメータを繰り返し、アダリムマブを中止することを決定した時点で、無反応と悪化乾癬性関節炎の診断を締結しました。 患者はセルトリズマブとメトトレキサートに切り替えた。

2017年10月4日、患者は進行性の腰痛と重度の臀部の痛みを伴ってリウマチ科クリニックに戻った。 彼女は車椅子を使っていた。 入院し，仙腸関節と脊椎の核磁気共鳴画像法（ＮＭＲＩ）を施行した。 結果はリンパ腫対結核を示唆したが，高分解能ｃｔは骨関与を伴うリンパ腫を示唆した。 この結果は、骨髄の関与を確認し、ホジキンリンパ腫の指標であった右後上腸骨脊椎からのCTガイド生検によって確認された（図2-5）。 患者は血液腫瘍学サービスのケアに移され、アドリアマイシン-ブレオマイシン-ビンブラスチン-ダカルバジン（ABVD）化学療法プロトコルで開始され、最初のサイ

図2CTスキャン:大規模な後腹膜リンパ節は、軟部組織の関与に関連した破壊的な骨病変を伴う大動脈周囲領域に見られます。

図3MRI:脊髄傍および脊髄内軟部組織の関与が小さい多レベルの破壊的な椎骨病変。 MRI、磁気共鳴イメージング。

図4拡大したリンパ節の一つのTruカット生検では、壊死性リンパ系細胞の背景に散在する非定型細胞が明らかになる（H/E染色、元の倍率×400）。

図5CD30抗体に対する免疫組織化学は、非定型細胞上で細胞質陽性を示す（免疫組織化学染色、元の倍率×400）。

ディスカッション

乾癬は、皮膚リンパ腫を含む悪性腫瘍を発症するリスクのわずかな増加と関連している（11）。 このリスクは、皮膚の関与の重症度と乾癬の持続時間の両方に関連しています—慢性リンパ球刺激につながる可能性のある要因、そして最終的には、リンパ腫の相対リスクが高いリンパ増殖性疾患を促進する支配的なクローンの開発につながります(12,13)。

乾癬の臨床試験では、TNF-α阻害剤（10,14,15）による治療後に悪性腫瘍のリスクが増加することは示されていません（NMSCを除く）。 しかし、TNF-α阻害剤と癌との関連についての懸念は、エタネルセプトとインフリキシマブ（16）で治療された患者の間でリンパ腫の26例の市販後の報告によ Large Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry（PSOLAR）が実施した別の最近の研究では、乾癬の全身治療の安全性を検討し、tnf-α阻害剤による長期（>12ヶ月）治療後、リンパ腫を含む悪性腫瘍のリ この増加がＴＮＦ−α阻害剤単独によるものなのか、または併用療法に起因するのかは明らかではない。 FDAは、悪性腫瘍がアダリムマブ（18）の可能性のある副作用であることを示唆しているので、この患者群の悪性腫瘍の兆候に対して非常に勤勉であるこ

複数の研究により、真菌症fungoides(MF)を含む皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)は、特に初期段階では、それらの間の顕著な臨床的および病理学的重複のために、乾癬に似ており、誤診断される可能性があることが示されている(13,19)。 最近の症例報告では、乾癬の最初の誤診の後、アダリムマブを開始してから数週間以内に全身性T細胞リンパ腫へのCTCLの急速な進行が示された（20）。 抗ＴＮＦ-α療法投与後の皮膚リンパ腫の進行を示した。 ほとんどの場合、CTCLはTNF-α阻害剤開始時に存在していた（21）。 これは、後者がリンパ腫およびCTCLの経過を損なうため、生物学的治療前の組織学的確認の重要性を強調している。

ここで提示された症例では、患者は最初に臨床的に慢性尋常性乾癬と診断され、ホジキンリンパ腫の徴候または症状はなく、12年間局所療法で治療された。 生物学的薬剤による治療開始から五週間の短い期間、およびリンパ腫の非常に積極的な行動を考えると、我々はホジキンリンパ腫の原因としてアダリムマブの可能性を疑問視する。 この場合の1つの仮説は、病変が最初にctcl関連皮膚病変であり、乾癬を含む多くの疾患を模倣する可能性があるということであり得る。 しかし、アダリムマブを開始する前に患者が乾癬とホジキンリンパ腫の両方を有していない限り、これは起こりそうにない：そのように、ホジキンリンパ腫の行動は著しくより積極的になった。

ここに提示された症例を考えると、抗TNF-α治療を受けているすべての患者を綿密に監視し、有害な転帰の完全な報告を行うことが強く推奨されます。

脚注

利益相反：著者は宣言する利益相反を持っていません。

インフォームドコンセント：この症例報告および付随する画像の公表のために、患者から書面によるインフォームドコンセントを得た。

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