Linfoma di Hodgkin in un paziente in trattamento con adalimumab per la psoriasi

Introduzione

La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica immuno-mediata della pelle con fattori di rischio genetici e ambientali (1). La psoriasi varia a seconda dell’età e della regione geografica, ma la prevalenza complessiva è di circa il 2-4% nella popolazione adulta (2,3). I pazienti con psoriasi hanno un rischio più elevato di tumori maligni, rispetto a quelli senza la condizione (4).

La patogenesi nello sviluppo e nel mantenimento dei cambiamenti cutanei associati alla psoriasi comporta la sovrapproduzione del fattore di necrosi tumorale (TNF)-α e dell’interleuchina (ILs)-23 e -17 (5). Il trattamento della psoriasi è stato rivoluzionato nell’ultimo decennio con una terapia biologicamente mirata per la psoriasi da moderata a grave e diverse terapie biologiche sono state approvate anche dalla Food and Drug Administration (FDA), inclusi gli inibitori del TNF-alfa; infliximab, etanercept, adalimumab e certolizumab pegol, anti-IL-12/23; ustekinumab, anti-IL-17A; ixekizumab, secukinumab e brodalumab e inibitori del IL-23; guselkumab e tildrakizuma. Le terapie biologiche sono generalmente ben tollerate e presentano profili di efficacia e sicurezza statisticamente significativi (6,7). Il rischio di sviluppare malattie linfoproliferative e altre neoplasie dopo il trattamento con agenti anti-TNF, incluso adalimumab, è ancora oggetto di dibattito: la letteratura recente e i casi riportati in pazienti con artrite reumatoide mostrano un aumento dell’incidenza di neoplasie secondarie durante e dopo la terapia con inibitori del TNF-α (8,9); altri non mostrano alcuna evidenza di un aumentato rischio di cancro, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma (NMSC) (10). In questo rapporto, presentiamo un caso di una giovane donna che soffriva di psoriasi a placche cronica e che ha sviluppato il linfoma di Hodgkin cinque settimane dopo l’inizio di adalimumab.

Presentazione del caso

Una donna saudita di 20 anni, senza altre condizioni mediche note, si è presentata alla clinica di dermatologia ambulatoriale del King Khalid University Hospital, Riyadh, l ‘ 11 luglio 2017. Questo paziente aveva una storia di 12 anni di psoriasi cronica a placche clinicamente diagnosticata e una risposta inadeguata alle terapie topiche (Figura 1). La sua storia medica mostrava dolore lombare, era una non-(ex-fumatrice) e non aveva una storia familiare di psoriasi. L’esame fisico ha rivelato un indice di massa corporea (BMI) di 31, con un coinvolgimento della superficie corporea della psoriasi di circa il 20%, che si verifica sul tronco e sugli arti. Le unghie mostravano pitting e non c’era gonfiore articolare o artrite. Le sue indagini di laboratorio erano normali con differenziali; funzionalità epatica; profili renali; profili lipidici; marcatori dell’epatite; virus dell’immunodeficienza umana; QuantiFERON e test cutanei alla tubercolina, quindi abbiamo iniziato il trattamento con adalimumab. La prima dose di 80 mg (Humira, AbbVie, Inc.) è stato somministrato il 25 luglio, seguito da una seconda dose di 40 mg una settimana dopo. Il paziente è stato tenuto in una dose di 40 mg a settimane alterne ed è stato indirizzato alla reumatologia per la valutazione del coinvolgimento articolare.

Figura 1 Psoriasi a placche sulla schiena del paziente.

Il 3 agosto 2017, è stata vista al pronto soccorso (ED) a causa di un forte dolore alla schiena, ed è stata diagnosticata e gestita per la lombalgia. Ha perso il suo appuntamento di dermatologia al follow-up di un mese e non ha riprogrammato il suo appuntamento.

Il 21 settembre 2017, la paziente ha avuto la sua prima visita alla clinica di reumatologia, in funzione del progressivo peggioramento del dolore lombare e del gonfiore delle articolazioni delle mani e dei piedi, insieme a una perdita di peso involontaria di 12 kg rispetto ai due mesi precedenti. La valutazione ha concluso una diagnosi di artrite psoriasica non rispondente e peggioramento, a quel punto è stato deciso di interrompere adalimumab, ripetere i parametri di laboratorio . Il paziente è passato al certolizumab e al metotrexato.

Il 4 ottobre 2017, il paziente è tornato alla clinica di reumatologia con dolore alla schiena progressivo e paralizzante e grave dolore ai glutei. Stava usando una sedia a rotelle. Il paziente è stato ricoverato ed è stata eseguita la risonanza magnetica nucleare (NMRI) dell’articolazione sacro -iliaca e della colonna vertebrale. I risultati sono stati indicativi di linfoma rispetto alla tubercolosi, mentre la tomografia computerizzata ad alta risoluzione (TC) era indicativa di linfoma con coinvolgimento osseo. Questo risultato è stato confermato dalla biopsia guidata da TC della colonna rightaca superiore posteriore destra, che ha confermato il coinvolgimento del midollo osseo ed è stato indicativo del linfoma di Hodgkin (Figure 2-5). Il paziente è stato trasferito alla cura del servizio di ematologia-oncologia e ha iniziato il protocollo chemioterapico Adriamicina-Bleomicina-Vinblastina-Dacarbazina (ABVD), portando alla completa clearance delle lesioni psoriasiche dopo il primo ciclo.

Figura 2 TAC: grandi linfonodi retroperitoneali sono osservati nella regione paraaortica con lesioni ossee distruttive associate al coinvolgimento dei tessuti molli.

Figura 3 MRI: lesioni vertebrali distruttive multilivello con coinvolgimento paraspinale e piccolo intraspinale dei tessuti molli. Risonanza magnetica.

Figura 4 La biopsia Tru-cut di uno dei linfonodi ingrossati rivela cellule atipiche sparse in uno sfondo di cellule linfoidi necrotiche (macchia H/E, ingrandimento originale ×400).

Figura 5 Immunoistochimica contro un anticorpo CD30 mostra positività citoplasmatica sulle cellule atipiche (macchia immunoistochimica, ingrandimento originale ×400).

Discussione

La psoriasi è stata associata ad un piccolo aumento del rischio di sviluppare tumori maligni, incluso il linfoma cutaneo (11). Questo rischio è collegato sia alla gravità del coinvolgimento cutaneo che alla durata della psoriasi—fattori che possono portare alla stimolazione cronica dei linfociti, e infine allo sviluppo di un clone dominante, che a sua volta promuove disturbi linfoproliferativi con un rischio relativo più elevato di linfoma (12,13).

Gli studi clinici sulla psoriasi non mostrano un aumento del rischio di neoplasie maligne (a parte NMSC) in seguito al trattamento con inibitori del TNF-α (10,14,15). Tuttavia, la preoccupazione per gli inibitori del TNF-α e la loro associazione con il cancro è stata innescata da segnalazioni post-marketing di 26 casi di linfoma tra i pazienti trattati con etanercept e infliximab (16). Un altro recente studio, condotto dal large Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR) ha esaminato la sicurezza dei trattamenti sistemici della psoriasi, riscontrando un aumento significativo del rischio di malignità, incluso il linfoma, dopo un trattamento a lungo termine (>12 mesi) con un inibitore del TNF-α (17). Non è chiaro se questo aumento sia dovuto al solo inibitore del TNF-α o attribuibile ad una terapia di combinazione. La FDA suggerisce che la malignità è un possibile effetto collaterale di adalimumab (18), quindi sembra prudente essere estremamente diligente per qualsiasi segno di malignità in questo gruppo di pazienti.

Diversi studi dimostrano che il linfoma cutaneo a cellule T (CTCL), inclusa la micosi fungoide (MF), specialmente nelle fasi iniziali, può assomigliare ed essere erroneamente diagnosticato come psoriasi, a causa di notevoli sovrapposizioni cliniche e patologiche tra di loro (13,19). Un caso clinico recente ha mostrato una rapida progressione di CTCL a linfoma sistemico a cellule T entro settimane dall’inizio di adalimumab dopo una diagnosi errata iniziale di psoriasi (20). Uno studio ha dimostrato la progressione del linfoma cutaneo dopo somministrazione di terapia anti-TNF-α. Nella maggior parte dei casi, CTCL era presente al momento dell’inizio dell’inibitore del TNF-α (21). Ciò evidenzia l’importanza della conferma istologica prima della terapia biologica, in quanto quest’ultima minerà il decorso del linfoma e del CTCL.

Nel caso qui presentato, al paziente è stata diagnosticata clinicamente la psoriasi cronica a placche e trattata con terapia topica per 12 anni, senza segni o sintomi di linfoma di Hodgkin. Data la breve durata di cinque settimane dal punto di inizio del trattamento con l’agente biologico e il comportamento estremamente aggressivo del linfoma, mettiamo in discussione la possibilità di adalimumab come causa del linfoma di Hodgkin. Un’ipotesi in questo caso potrebbe essere che le lesioni erano inizialmente CTCL-lesioni cutanee associate—che possono imitare molte malattie, tra cui la psoriasi. Tuttavia, questo sarebbe improbabile, a meno che il paziente non avesse sia la psoriasi che il linfoma di Hodgkin prima di iniziare adalimumab: come tale, il comportamento del linfoma di Hodgkin è diventato marcatamente più aggressivo.

Dato il caso qui presentato, è altamente raccomandato uno stretto monitoraggio di tutti i pazienti che ricevono un trattamento anti-TNF-α, con un rapporto completo di eventuali esiti avversi.

Riconoscimenti

Nessuno.

Nota a piè di pagina

Conflitti di interesse: Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Consenso informato: il consenso informato scritto è stato ottenuto dal paziente per la pubblicazione di questo rapporto di caso e di eventuali immagini di accompagnamento.

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