トリメトプリム-スルファメトキサゾールのまれな合併症：薬物誘発性無菌性髄膜炎

要約

薬物誘発性無菌性髄膜炎はまれであるが挑戦的な診断であり、非ステロイド性抗炎症薬および抗生物質で最も一般的に報告されている。 Trimethoprim/sulfamethoxazoleはさまざまな伝染の処置そして予防法のための臨床練習で広く利用されているsulfonamideです。 薬剤によって引き起こされる無菌髄膜炎は、trimethoprim/sulfamethoxazoleと見られたとき、免疫の妥協のある程度の患者に主に発生し、免疫の有能な個人でより少なく一般に見 患者はしばしば髄膜炎の古典的な症状を示す。 抗生物質の中止は急速な臨床的改善をもたらすので、早期診断が重要である。 トリメトプリム/スルファメトキサゾール誘発性無菌性髄膜炎は、FDA/MED-WATCHプログラムに過小報告されています。 ここでは、トリメトプリム/スルファメトキサゾールの二つのケースを報告します: 免疫の有能な個人および免疫の妥協された個人は髄膜炎および否定的な伝染性のworkupの印と示しました。 Trimethoprim/sulfamethoxazoleは一般的な抗生物質へ珍しく、神秘的な不利な反作用です。 急性徴候および髄膜炎の症状を呈する患者の鑑別診断においては、特に感染性原因が除外された後に考慮すべきである。

1. はじめに

髄膜炎は、通常、ウイルスまたは細菌感染によって引き起こされる髄膜の炎症状態である。 髄膜炎の病因を無菌性と細菌性に区別することは、病気の重症度、治療モダリティ、および予後への影響の違いのために重要である。 無菌性髄膜炎は、陰性の細菌性脳脊髄液（CSF）培養によって証明されるように、細菌感染によって引き起こされない髄膜炎症を指す。 薬物、ウイルス、および悪性腫瘍は、無菌性髄膜炎の既知の原因である。 薬物誘発性無菌性髄膜炎（DIAM）は、特定の薬物、最も一般的にはNsaidおよび抗生物質に対する珍しい神秘的な有害反応である。 Trimethoprim/sulfamethoxazole（TMP-SMX）は伝染の予防法そして処置のために広く利用されている抗生の組合せです。 ＴＭＰ−ＳＭＸは、例えば、骨、前立腺、および中枢神経系（ＣＮＳ）への優れた組織浸透性を有する。 まれではあるが、時には致命的な反応がスルホンアミドの使用で起こっている。 これらの反応には、他の多くのものの中で、無菌性髄膜炎が含まれる。 TMP-SMXで見られるDIAMは、HIV/AIDS、臓器移植、膠原血管疾患、および悪性腫瘍に起因するある程度の免疫妥協を有する患者において主に起こる。 これらの個体は、ＴＭＰ−ＳＭＸからのＤＩＡＭがめったに見られない若い免疫担当個体と比較して、予防または治療のためにＴＭＰ−ＳＭＸを必要とする可能性がはるかに高 ここでは、それぞれ、免疫妥協と免疫有能なホストにおけるTMP-SMX誘発無菌性髄膜炎（TSIAM）の二つのケースを報告します。

2. ケース1

重要な過去の病歴を持たない26歳の女性は、重度の頭痛と発熱を伴う救急部門（ED）に2日間提示しました。 痛みは彼女の頭の上に位置し、彼女の首に放射されました。 検査で彼女は頭痛のために重度の苦痛にあり、頻脈であり、101.1°Fの発熱を有していた。 身体検査の残りの部分は正常でした。 実験室のデータは、6000/cm3の白血球数（WBC）、38.8％のヘマトクリット、および正常な血液化学を明らかにした。 尿毒性スクリーニング，尿検査，尿培養は陰性であった。 胸部Ｘ線は正常，心電図は洞性頻脈を示し，頭部の非造影ｃ ｔスキャンは正常であった。 腰椎穿刺を行い，経験的静脈内（Ｉ ｖ）バンコマイシン，セフトリアキソン，アシクロビルを開始し，細菌性髄膜炎の可能性を検討した。 脳脊髄液（CSF）分析は、グルコース51mg/dL、タンパク質110mg/dL、WBC152/μ l、赤血球数2/μ l、単球16％、および多セグメント化好中球28％を示した。 ＣＳＦグラム染色では多形核細胞（Ｐｍｎ）はなく，単核細胞は少なく，細菌はなかった。 ＣＳＦ培養と単純ヘルペスウイルスポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）は陰性であった。 感染症（ID）相談が要求されました。 さらに質問すると、彼女は入学前にUTIにTMP-SMXを使用した歴史を与えました。 TMP-SMXの三日間のコースを完了した後、彼女は重度の頭痛と発熱に続いて背中の痛みを開発していました。 臨床所見，ＣＳＦ研究に関する感染病因のエビデンスの欠如，およびＴＭＰ-ＳＭＸ使用との時間的関係を考慮して，無菌性髄膜炎と診断した。 IV抗生物質はID勧告ごとに停止し、彼女の症状は支持療法で完全に解決した。 三日後に安定した状態で自宅に退院し、将来的にTMP-SMXを避けるように勧められた。

3. ケース2

HIV感染の20年の歴史を持つ48歳の男性は、五日間頭痛と首のこわばりで私たちのEDに提示しました。 患者はまた、発熱、光恐怖症、びまん性筋痛症、および関節痛を報告した。 彼は視力の変化、運動失調、失語症、咳、下痢、病気の接触、および最近の旅行を否定した。 患者は、一年の中断後、四週間前に抗レトロウイルス療法（エトラビリン200mg BID、ラルテグラビル400mg BID、リトナビル100mg BID、およびダルナビル600mg BID）で再起動されていた。 予防的なTMP-SMXの二重強さ（800mg/160mg）毎日1つのタブおよびazithromycin12,000mgは毎週またその時に始められました。 彼の最も最近のHIV-1ウイルス負荷は80,000コピー/mLであり、CD4細胞数は58/μ lであった。 提示時，患者は頭痛と光恐怖症のために重度の苦痛を受けていた。 入院時の温度は100.1°Fで、心拍数は90/分であった。 身体検査では，患者は陽性のＫｅｒｎｉｇおよびＢｒｕｄｚｉｎｓｋｉの徴候とともにｎｕｃｈａｌ剛性を有していた。 身体検査の残りの部分は目立たなかった。＜6250＞＜4046＞CSF分析では、白血球が11/μ Lで、リンパ球が49％、単球が28％、PMNsが16％であった。 グルコースは60mg/dL、タンパク質は79mg/dL、グラム染色は陰性であった。 脳のＣＴおよびＭＲＩは正常であった。 ＣＳＦ中のクリプトコッカス抗原，Ｃｓｆ中のトキソプラズマＰＣＲおよび血液中のＩｇｍ／Ｉｇｇ，ＣＳＦおよび血液中のＣＭＶＮＡＡＴ，鼻スワブを介した拡張呼吸器ウイルスパネルＮＡＡＴ（インフルエンザａおよびインフルエンザＢ，パラインフルエンザ１-３，ＲＳＶ，ヒトメタニューモウイルス，ライノウイルスおよびアデノウイルスからなる），ＣＳＦ中のＪＣウイルスＰＣＲ，およびＣＳＦ中のエンテロウイルスＮＡＡＴを行った。 血液培養を含む他のすべての実験室研究は陰性であった。 ＩｄではＩＶアシクロビル，セフトリアキソン，バンコマイシンを経験的に開始したが，ＩＤ勧告に従ってセフトリアキソンからセフェピムに切り替えた。 彼はまた彼の頭痛のために静脈内のhydromorphoneの多数の線量を要求した。 入院三日目までに，ＩＶアシクロビル，セフェピム，バンコマイシンは中止されていた。 細菌性髄膜炎に対する臨床的提示と検査結果に基づいて，無菌性髄膜炎と診断した。 感染性の原因の証拠がなかったので、TMP-SMXは入院の四日目に停止され、DIAMの可能性と彼のHIVプロバイダによるTMP-SMXの最近の追加の懸念を与えられた。

患者は翌日、光恐怖症、頭痛、首のこわばりの改善を報告した。 入院５日目に退院した。 退院後一週間のフォローアップ時に、患者は症状の完全な解決を報告した。

4. ディスカッション

ここで提示された二人の患者は、それぞれUTIとPCP予防の治療のためのTMP-SMXにありました。 TMP-SMX誘発性無菌性髄膜炎はまれであるが重要であり、しばしば挑戦的な診断である。

TMP-SMXの組み合わせは、1973年に米国食品医薬品局によって承認されました。 これは、微生物ジヒドロ葉酸レダクターゼの逐次遮断を産生する2つの薬物の相乗効果を与えられた固定薬物の組み合わせとして承認された。 各薬剤はボディで広く配られ、CSFを含むほとんどのティッシュで検出することができます。 TMPの血清半減期は8-10時間であり、SMXの血清半減期は10時間である。 TMP-SMXはUTI、旅行者の下痢およびmethicillinの抵抗力がある黄色ブドウ球菌の皮および柔らかいティッシュの伝染のような共通の伝染の処理の安価そして有効 PNEUMOCYSTIS jiroveci肺炎（PJP）の治療および予防のためのこの抗生物質の使用は、HIV感染の上昇とともに増加している。 それはToxoplasma gondiiの伝染に対して保護をおよび再活性化、細菌性肺炎、UTIsおよびNocardia、LegionellaおよびListeriaの伝染提供する付加的な利点を運ぶ。 TMP-SMXから最も一般的に報告されている副作用は、胃腸の不調および皮膚の発疹である。

DIAMの最初の文書化された症例は、1978年にwidenerとLittmanによって、イブプロフェン療法による全身性ループスを有する若い女性に報告された。 Kremer et al. 1983年には、TMP-SMXの最初の用量を服用してから3時間後に頭痛、首の痛み、吐き気、嘔吐を発症した以前に健康な女性のDIAMの症例を報告した。 DIAMに関与する最も頻繁に遭遇するクラスの薬物には、Nsaid、抗生物質（TMP-SMX、最も頻繁に報告される）、抗てんかん薬、および免疫抑制/免疫調節剤が含まれる（表1）。 SmilackはTSIAMの四十から一の報告された症例をレビューし、女性患者および自己免疫疾患を有する患者の優位性を見出した。 ＰＪＰ予防のためにＴＭＰ-ＳＭＸを用いた。

HIV感染患者における予防的TMP-SMXの頻繁な使用は、この集団におけるTSIAMの確率を増加させる。 この臨床診断は、髄膜炎の症状を呈するHIVに感染した人で考慮される診断可能性のリストに含まれるべきである。 Cryptococcus、coccidioidomycosis、histoplasmosis、または他の菌類伝染による髄膜炎はAIDS定義のでき事を表し、非常に低いCD4計算と普通起こります。 ここで議論された患者は、上記のような真菌病因を可能にした58/μ lのCD4カウントを有していたが、すべての感染病因は、彼がTSIAMを持っていたという結論

TSIAMは、33件以上の症例報告と41件の文書化された患者とともに、文献でよく報告されています。 しかし、この疾患の発生率および病原性メカニズムは依然として不明である。 ほとんどの症例が報告されておらず、多くが認識されていないため、発生率は不明のままである。 それは関連する線量か時間であるようではないです。 反応のメカニズムは、典型的なGellおよびCoombs分類には適合しませんが、免疫媒介性過敏反応を示す可能性があります。 摂取と症状の発症の間のより短い間隔は、アレルギー機序を支持する反復暴露で起こることが観察されている。 IgE媒介応答は、蕁麻疹、血管浮腫、または気管支痙攣の典型的な所見がない場合、および即時応答の欠如のために、より少ない可能性がある。 従って可能なメカニズムはnonimmediate hypersensitivityの反作用、直接薬剤の毒性および免疫の複合体の沈殿を含んでいます。 アントネン他 可能なメディエーターとしてIL-6を提案しました。

DIAMの症状には、通常、軽度の頭痛、低悪性度の発熱、光恐怖症、首のこわばりが含まれますが、血行力学的な妥協と挿管と集中治療室への入院を必要とする呼吸不全が報告されています。 記載された症状は、以前のユーザーと同様に、TMP-SMXに対する患者のナイーブで発生する可能性があります。 これらの症状は、薬物の投与後数時間から数週間に発生する可能性があります。 TMP-SMX誘発性髄膜炎を示唆するCSF分析には、好中球性pleocytosisと正常なグルコースと陰性グラム染色と一緒に軽度に上昇したタンパク質が含まれています。 脳のイメージングは、ほとんどの場合、報告では正常です。 患者は、典型的には、薬物の5〜7半減期に対応する抗生物質を停止してから2〜3日以内に改善し、その時点で薬物の95〜99％が排除されている。 治療は、薬物療法と支持療法を撤回することからなる。 しかし、症状および検査結果は部分的に治療された細菌性髄膜炎と区別できないため、髄膜炎の症状を有するほとんどの患者は、細菌およびウイルスの研究結果を待っている間に、別のクラスおよび抗ウイルス薬の静脈内抗生物質で治療される。 抗生物質を止めた後に再発することなく症状を完全に解決することは、部分的に治療された髄膜炎を除外する。

薬物誘発性無菌性髄膜炎は、感染性の原因が除外された後に行われる排除の診断である。 薬物の使用とその後の髄膜症状の発症、陰性CSF培養、および薬物離脱後の症状の解決との間の時間的関係が診断の鍵である。 症状は、薬物への最初の暴露後に発症するまでに数日かかることがあることに注意することが重要です。 実際、一部の患者は、最初に合併症なしに問題のある薬物を許容する。 しかし薬剤への繰り返された露出は時間内の徴候のより速い手始めを、通常常に示します。 したがって、必要に応じて、制御された設定で薬物を再検査して確定診断を行うことができる。

TMP-SMX誘発性髄膜炎の認識と診断は、薬物の離脱によって治療可能であり、再発を防止するために重要である。 結果は、通常、長期的な後遺症なしに、一般的に良好です。 回復は最も厳しい徴候の場合には3から11日以内のほとんどの時間、完了します。

5. 結論

髄膜炎および髄液培養陰性の症状を呈するすべての患者において、DIAMの疑いの高い指標があるはずである。 薬物使用と症状の発症との間の時間的関係を含む注意深い投薬履歴を得なければならない。 好中球性pleocytosisおよび陰性培養は診断のために不可欠である。 症状は、通常、問題のあるエージェントが削除されたらすぐに解決します。 TSIAMのメカニズムを同定し、反応のリスクを高める因子を同定するためには、さらなる研究が必要である。

競合する利益

著者らは、競合する利益を持たないと宣言している。