Lixia Wang a,Junhua Li b,Haiping Chen c,Fangjun Li b,Gregory L Armstrong d,Carib Nelson e,Wenyuan Ze c,Craig N Shapiro d
はじめに
世界的に、b型肝炎ウイルス（hbv）の感染によって引き起こされる慢性肝硬変および肝臓癌は、毎年600 000人の死亡を引き起こす。1周産期感染（出生時の母親から乳児へ）は、持続感染が非常に風土病であり（B型肝炎表面抗原の有病率、>8％）、慢性的に感染した母親の間でB型肝炎e抗原（hbeag、感染リスクの増加と相関する血清学的マーカー）の有病率が高いアジアなどの地域でHBVの感染の主要な経路である。1-3HBVに対するワクチン接種は、ワクチンの最初の用量（”出生用量”）が出生後24時間以内に与えられたとき、周産期感染を予防するのに約90％有効である。2WHOは、実質的な周産期感染を有する国でこの練習を推奨しています。2
遠隔地で生まれた乳児、特に自宅で生まれた乳児に、出生後24時間以内にB型肝炎（HepB）ワクチンを与えることは、コールドチェーンのインフラがないため、ロジスティック的に困難である可能性がある。 中国は、出生時にHepBワクチンの最初の用量を投与することを推奨していますが、1歳と6ヶ月で第二および第三の用量が続くが、出生用量のタイムリーな投与（出生後24時間以内）は低い。 1999年に実施された全国的な調査の結果は、HepBワクチンの最初の投与を受けた子供の間で、出生後24時間以内に39％だけがそれを受けたことを示した。4家庭で生まれた子供のうち、出生コホートの少なくとも17％、または毎年2.3万人の子供を代表するものは、最初の投与を受けた人の間でタイムリーな投与はさらに低かった（17％）。4,5 2002年の全国血清学的調査では、HBsAgの有病率は全体的に子供の間で5％であり、農村部の子供の間で特に高かったことが示された（8％）。6
HepBワクチンの出生線量のカバレッジを改善する戦略として、WHOは、過度の熱への累積暴露により色が変化する熱に敏感なラベルvvms（vaccine vial monitor）の使用を推奨している。VVMsでラベル付けすると、hepbワクチンは冷凍せずに保存することができる。7,8HepBワクチンは、1-3℃までの温度で37ヶ月間効力を維持し、熱帯気候のコールドチェーン外で安全に保存することができます。9-12インドネシアは、HepBワクチンの出生線量を全国的に送達するためのコールドチェーン外戦略を導入し、ワクチンを家庭での出生のために容易に利用できるようにするために、村の助産師の家にワクチンを保管している。12この戦略は非常に有望であるが、標準的なコールドチェーン慣行からの逸脱と家庭ベースの予防接種の物流に関する懸念は、他の国での導入を制限して13
我々の研究では、中国湖南省の農村部におけるHepBワクチン出生線量のタイムリーな投与を改善するための村ベースのコールドチェーン外戦略の実現可能性と有効性を検討した。 我々はさらに、コールドチェーン外の村でHepBワクチンを投与するための事前充填注射装置（Uniject）の使用を検討した。
方法
HepBワクチン
研究に使用された組換えHepBワクチンは、北京の北京Tiantan Biological Productsによって製造され、単回投与アンプルまたはUnijectデバイスのいずれかで供給され、どちらも中国で充填された。 すべてのワクチンは、アンプルまたはUniject包装のいずれかに取り付けられたVVMsで提供された。 この研究の設計により、vvmが廃棄すべきであることを示すまで、ワクチンをコールドチェーンの外に保管することができましたが、最大1ヶ月間。
注射器
研究分野では、自動無効注射器またはUnijectデバイスを使用してワクチンを投与しました。 Unijectは、Program for Appropriate Technology in Health(PATH)によって開発され、商業生産および流通のためにBecton&Dickinsonにライセンスされた事前入力された単回用量注射装置です。 装置は密集し、はめ込み式非再使用可能で、ワクチンの単一の線量と事前に入力される小さいプラスチックまめに付す皮下注射針から成っている。
調査場所と日付
調査は2003年から2004年にかけて湖南省で実施された。 省内では、病院外の出生の高い割合（40–60％）に基づいて、三枝、龍山、鳳翔の三つの郡が選択されました。 すべての3つの郡では、中国の他の地域と同様に、HepBワクチン接種は出生からすべての子供に推奨されています。 3つの郡の中で、郡の首都から少なくとも20kmに位置するすべての郡区（郡内の116の郡区のうち81の郡区）が調査に参加するために選ばれました。 参加タウンシップには957の村が含まれ、総人口は約800,000人であった。
研究参加者
研究期間中、3つの研究グループで6988人の乳児が生まれました。 ベースラインカバレッジ調査では、1202人の乳児があり、42.4％が自宅で生まれていました。 フォローアップ調査では、1202人の乳児があり、38.5％が自宅で生まれました。 血清学的調査では、606人の乳児がいた。
研究手順
参加郡の田舎町（郡の首都から20km以上離れているもの）は、無作為に三つのグループに分けられた：グループ1（コールドチェーン内のアンプル）：使用されたHepBワク これらの町でのHepBワクチン接種の実践は、予防接種の重要性についての追加の意識向上があったという点でのみ、研究前の実践とは異なっていた。 グループ2（コールドチェーン外のアンプル）：HepBワクチンはアンプルで提供され、村のコールドチェーン外に保管され、村の医療従事者が自宅の乳児に自動無効注射器を使用して投与された。グループ3（コールドチェーン外のHepB-Uniject）: HepBワクチンはUnijectデバイスで提供され、村のコールドチェーンから保存され、村ベースの医療従事者によって彼らの乳児に投与されましたhomes.In グループ2および3では、病院で生まれた乳児はコールドチェーンに保存されたワクチンを使用して病院で出生線量を受け、自宅で生まれた乳児は、直射日光、凍結、極端な熱源および改ざんから保護された箱に入れて、プロバイダの自宅または診療所で周囲温度でコールドチェーン外に保存されたワクチンを受けた。 すべての群において、Ｈｅｐｂワクチンの２回目および３回目の用量を、群割り当てに従って、すなわち、コールドチェーンの内側（群１）またはコールドチェーンの外側（群２
意識の向上
調査の開始時、調査員は町の医療従事者、村の医師、助産師を含むあらゆるレベルの公衆衛生当局と会談した。 さらに、3つの郡のすべての住民は、印刷および放送メディアでの公共サービスの発表を含む様々な手段によって研究について知らされた。 提供された情報には、HepB予防接種の重要性と出生線量の説明が含まれていました。
温度モニタリング
各郡内の各研究グループで、ワクチンの温度を監視するために一つの免疫クリニックを無作為に選択しました。 電子温度データレコーダであるGemini TinyTalkデータロガーは、保存温度を監視するために研究ワクチンと一緒に保存されました。
影響の評価
HBワクチンの出生用量のタイムリーな投与に対する介入の影響を評価するために、試験実施前（”ベースラインカバレッジ調査”）と後（”フォローアップカバレッジ調査”）の二つの調査を行った。 両方の調査のために、WHO免疫クラスター調査の修正を使用しました。14三つの研究グループのそれぞれで、40の村（クラスター）は、サイズに比例した確率でランダムに選択されました。 選択された各村で、調査チームは村のセンターで始まり、ベースライン調査では9-20ヶ月、フォローアップ調査では1-11ヶ月の少なくとも10人の子供の親を特定してインタビューするまで、無作為に選択された方向に続けた（出生線量に焦点を当て、介入直後に実施された）。 面接者は、予防接種の受領とHepBワクチンの出生用量の受領の遅延の理由について尋ねた。 面接者はまた、両親が保管している予防接種カードと、村や町の医療従事者のオフィスでの予防接種記録を見直しました。
免疫学的応答の評価
ワクチンに対する抗体応答を比較するための別の調査（血清学的調査）では、各グループから約200人の子供（それぞれ12.8％、11.4％、10.7％）を無作為に選択し、血液標本を与えた。 適格性は、出生用量（出生後24時間以内に投与された用量として定義される）を含むHBワクチンの三つの用量すべてを受けていた7-11ヶ月の子供に制限されており、調査の少なくとも月前に最後の用量を受けていた。＜６ ８ ８ １＞＜７ ３ ５＞全ての血清試料を、国立ワクチン血清研究所（ＮＶＳＩ）の放射性免疫測定法（北京、Ｂｅｉ Ｆａｎｇ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）により、Ｈｂｓａｇ、ｈｂｓａｇに対する抗体（抗Ｈ Ｂ Ｓ）、およびＨＢＶコア抗原に対する抗体（抗Ｈ Ｂ Ｃ） 検出不可能な力価を有するサンプルの場合、値は2である。幾何平均力価を計算する際に、０ｍＩＵ／ｍｌ（アッセイの検出の下限）を割り当てた。 抗Ｈ Ｂｓ力価は、連続希釈によって推定した。
統計的方法
すべての分析について、出生用量のタイムリーな受領は、出生後24時間以内にHBワクチンの最初の用量を受領することと定義された。 ベースラインおよびフォローアップ調査は、ＣＳＡＭＰＬＥ（米国疾病管理予防センター）およびＳＵＤＡＡＮ（ＲＴＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｒｅｓｅａｒｃｈｔｒｉａｎｇｅｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈｃａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡ）を用いて分析され、これらの調査で使用されたクラスタ化されたサ 比率は、ＳＵＤＡＡＮで実施されたカイ二乗検定によって比較された。 その他の全ての解析を行ったとSAS（RTI国際研究トライアングルパーク、ノースカロライナ、アメリカ). ベースラインおよびフォローアップ調査では、非介入群でカバレッジが75％であった場合、出生線量カバレッジの15％の改善を検出する可能性が高いことが 血清学的調査は、ベースライン率が95％であった場合、血清保護率の10％の低下を検出するために動力を与えられた。
研究モニタリングと倫理レビュー
この研究は、NVSIと湖南省疾病管理予防センターによって、PATHからの資金とPATHと疾病管理予防センター（CDC）からの技術支援を受けて実施された。 NVSI、PATH、およびCDCの倫理審査委員会は、研究の開始前に議定書を見直し、承認しました。 含まれている乳児のすべての家族は、研究に参加するための書面によるインフォームドコンセントを与えた。
結果
出生用量のタイムリーな投与
HepBワクチンの出生用量のカバレッジは、グループ1（コールドチェーン内のアンプル）で8.0％から57.9％、グループ2（コールドチェーン外のアンプル）で11.3％から67.8％、グループ3（HepBワクチン）で6.8％から77.3％に増加した。-コールドチェーン外のuniject）、p p=0.043グループ1対グループ2、P=0.042グループ2対グループ3、p
病院で生まれた乳児の間で、出生線量ワクチンのカバレッジは13.4％から増る（95％CI、78.3–85.5％）。 1). 出生線量カバレッジは、3群（87.6％、95％CI、82.0-93.2％）が1群（77.9％、95％CI、71.4–84.3％）よりも高かったが、2群（80.3％、95％CI、74.9–85.7％）は他の2群と有意差はなかった（図1）。 1).
自宅で生まれた乳児のうち、出生線量カバレッジは、特にコールドチェーン外のグループでも増加した。 出生線量カバレッジは、2群（51.8％、95％CI、40.9-62.7％）および3群（66.7％、95％CI、56.9–76.5％）が1群（25.2％、95％CI、14.6–35.7％）よりも高かった。%; P
自宅で生まれた乳児について、すべてのグループのうち、家庭で予防接種を受けた人は、予防接種のために両親が郷の病院に連れて行った人よりも出生線量のカバレッジが高かった（73.5％対32.8％;P
両親のサンプルは、出生後24時間以内に子供が予防接種を受けていなかった理由を尋ねた。 研究の前に、親の78％は、主な理由は、彼らが出生後24時間以内にHepBワクチンを受けることの重要性について医療提供者によって知らされていなかった 研究後、この応答を与える割合は41％に減少した（表2）。 自宅で生まれた子供のために、第二の最も一般的な理由は、”予防接種診療所から離れすぎている”（研究の前に11％、研究の後に19％）でした。
- 表1. 中国湖南省の研究グループによる出生時のB型肝炎ワクチンのタイムリーな送達の改善
html、4kb - 表2。 中国湖南省、自宅または病院で生まれた子供に対する出生時のB型肝炎ワクチンの後期投与の両親が与えた理由
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血清学的調査の結果
血清学的調査の606人の子供のうち、出生用量を含むHepBワクチンを投与した580人（96％）は抗HBsの検出可能なレベルを有し、89％は抗HBsのレベルを有していた。10miu/ml（”保護レベル”）。 血清保護レベルを有する乳児の割合には、群間に有意差はなかった（群1、89％、群2、91%; の幾何平均力価（第１群、95.5mIU/ml；第２群、93.3mIU/ml；第３群、102.3mIU/ml）である。 血清学的調査のすべての子供のうち、5（0.8％）はHBsAg陽性および抗HBc陽性であった（グループ1、0.5％;グループ2、0.5％;グループ3、1.5％;グループ間の差についてP=0.43）。
ワクチンの保管および有害事象のモニタリング
グループ1サイトで監視された3つの郷の冷蔵庫のうち2つは0℃未満の温度を示しました。 タウンシップ病院を出ると、グループ2と3のタウンシップのワクチンは2℃から30℃までの温度にさらされ、平均コールドチェーン外の保管温度は16℃であった。コールドチェーン外に分布する15,000用量のうち、グループ2と3の異なる村からの50用量は、過度の熱暴露を示すVVM色の変化のために廃棄されなければならなかった。
HepBワクチン投与後の重篤な有害事象は、中国の定期的なパッシブモニタリングシステムを用いて監視されたが、研究中に報告されたものはなかった。
ディスカッション
感染した母親から新生児へのHBVの感染リスクが高く、周産期HBV感染（肝硬変や肝臓癌など）の深刻な長期的な影響は、出生時の免疫15多くの子供が自宅で生まれる中国および他の国の遠隔地域では、HepBのワクチンの時機を得た（24時間以内に）管理はずっと予防接種配達の定期的な方 この研究では、新生児へのHepBワクチンの最初の用量のタイムリーな投与は、国民の意識の努力とプロバイダの訓練を通じて、特に家庭で生まれた乳児のために、コールドチェーン外の村でのワクチンの貯蔵と村の医療従事者によるワクチンの投与を通じて、大幅に改善することができることを示した。
既存の村に拠点を置く医療従事者の役割を拡大することは、到達困難な人口に対する予防接種へのアクセスを改善する効果的な方法である。 中国の傾向は、病院での出産とHepB出産線量予防接種を奨励する傾向にありましたが、この研究では、女性が病院で出産することが不可能な地域の代替 家庭で生まれた乳児の場合、村の保健従事者による家庭ベースの予防接種は、町の病院での予防接種と比較して、最初のHepBワクチン用量のタイムリーな投与 ワクチンをコールドチェーンから村の医療従事者の家や診療所に保管することは、冷凍が信頼できない地域で村ベースの予防接種を可能にするための簡単で実行可能なアプローチです。 また、一部の少数民族の地域では、地元の習慣によると、新生児は出生後の最初の月の間に家から取り出すことができません。 家庭での免疫は、これらの集団の間で最初のHepBワクチン用量を時間通りに送達する唯一の方法である。 この研究は、コールドチェーンの外で使用されたときにHepBワクチンが安定であることを示しているベトナム、インドネシア、中国での他の研究の知見を確7,8,16
コールドチェーンや病院のインフラからワクチンを取り出すことに関する最も一般的な懸念–温度曝露と注射の安全性–は、この研究では問題では 実際、温度モニタリングの結果は、ここで観察されたように、ワクチンがコールドチェーン冷蔵庫で凍結されると、コールドチェーン内にワクチンを保存するこ HepBワクチンは比較的耐熱性であるが、アジュバントから解離し、凍結すると免疫原性を失う可能性がある。17他の国のいくつかの研究では、ワクチンはしばしばコールドチェーンの凍結温度にさらされていることが示されています。18-20コールドチェーンからワクチンを取り出すことは、不注意な凍結によるワクチン損傷のリスクを潜在的に減少させる可能性がある。 しかし、寒冷地では、コールドチェーン外に保存されたワクチンは、冬の間に凍結から保護する必要があり、コールドチェーン外でのワクチン凍結のリスクを評価するために、寒冷地での繰り返し研究が保証される可能性がある。
ワクチンがコールドチェーン外に保管されていない地域で生まれた乳児（グループ1）でも、家庭で生まれた乳児および病院で生まれた乳児では、プロバイダーの訓練と監督を通じて意識を高める以外の介入がないにもかかわらず、HepBワクチンのタイムリーな投与が大幅に増加した。 この知見は、HepBワクチン出生用量の導入などの新しいプログラムの結果を最適化する上で、継続的なモニタリングとプログラムサポートの重要性を フォローアップの適用範囲の調査は何人かの医療従事者が病気、弱いまたは低い生れ重量の感知された幼児にワクチンの生れの線量を与えることに好まなかったことを明らかにし、病院で生まれたすべての幼児がHepBのワクチンの生れの線量を時間通りに受け取ることを保障するために病院のスタッフの監視の必要性を更に強調する。
WHOが世界の子供の50％以上が自宅で生まれていると推定しているため、この村を拠点とするコールドチェーン外戦略は、HBV感染の世界的な削減に関連して1この戦略は、医療従事者が正式な保健システムによってアクセスできない人口の中に住んでいる多くの国で適用することができます。 地理的に孤立した地域だけでなく、文化の違いが診療所ベースの予防接種へのアクセスを妨げる都市部でも有益である可能性があります。 ■
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