非常に低いDLCOを有する肺気腫患者における気管支内弁治療

要約

背景：重度の肺気腫を有する選択された患者に対して、気管支内弁（EBV）による気管支 EBV治療を調査しているほとんどの試験では、非常に低い拡散能力（DLCO）を有する患者は参加から除外された。 目的: 我々の目標は、非常に低いDLCOを有する肺気腫患者におけるEBV治療が安全で効果的であるかどうかを調査することであった。 方法：これは、肺気腫の患者およびEBV治療を受けたDLCO≥20％predを含む単一センターのレトロスペクティブ分析であった。 フォローアップは、治療後6ヶ月で行われました。 結果パラメータを、過去に一致した対照群と比較した（ＤＬＣＯ＜４ ０ ４ ６＞２ ０％ｐｒｅｄ、性別、年齢、１秒における強制呼気量、および残留量について一致した）。 結果：２ ０人の患者（女性８ ０％、６ ４±６歳、ＦＥＶ１ ２ ６±６％ｐｒｅｄ、ＲＶ２ ３ ３±４ ５％ｐｒｅｄ、ＤＬＣＯ１ ８±１。6％pred）は、EBV治療を受けました。 6ヶ月のフォローアップで、我々はFEV1（0.08±0.12L）、RV（-0.45±0.95L）、6分歩行距離（38±65m）、およびセントジョージの呼吸アンケート（-12±13ポイント）の統計的に有意 FEV1を除いて、すべては最小限の臨床的に重要な違いを超えました。 最も一般的な重篤な有害事象は、介入を必要とする気胸（15％）であった。 Ｄｌｃｏ＜４ ０ ４ ６＞２ ０％ｐｒｅｄ対照群と比較して転帰に有意差はなかった。 結論: この単一センターレトロスペクティブ分析では、我々は、重篤な有害事象のリスクの増加なしで予測のDLCO≥20％（14-20％）と肺気腫患者におけるebv治療後6ヶ月まで

©2020著者出版社S. Karger AG,Basel

はじめに

進行性慢性閉塞性肺疾患（COPD）では、最適な標準療法にもかかわらず、息切れ、運動能力の障害、生活の質の低下が一般的である。 高度なCOPDを有する選択された患者のために、気管支内弁（EBV）による気管支鏡下肺容積減少は、追加の治療選択肢として認識される。 この治療の前提条件は、肺気腫の存在、重度のハイパーインフレ、および標的葉と同側葉との間の側副換気の欠如である。 EBVの処置は肺容積の減少の外科のためのより少なく侵略的な代わりとして近年現れ、肺機能、練習容量および生活環境基準を改善するために示され

EBV治療を調査しているほとんどの研究では、一酸化炭素（DLCO）に対する肺の拡散能力が非常に低い患者は参加から除外されました。 これは主に、高リスク患者のサブグループが術後死亡率の増加と同定された、肺容積の減少と標準ケアとを比較した大規模な国際多施設共同試験である国立肺気腫治療試験（NETT）の結果によるものである。 これらの高リスク患者は、肺気腫の均質な分布または予測の≥20％（％pred）のDLCOのいずれかと組み合わせた予測値の20％以下の1秒（FEV1）における強制呼気容積を有 しかし、<20%predのDLCO患者における肺容積減少手術を調査した最近のレトロスペクティブ試験では、死亡率の増加なし（90日死亡率0％）で治療の肯定的な効

我々の知る限りでは、EBV治療を受けているDLCOが非常に低い患者の転帰を評価する研究はこれまでに発表されていない。 我々の目標は、COPDおよび非常に低いDLCOを有する患者が、20％predを超えるDLCOを有する患者と同じ臨床的利益を有するかどうか、およびこれらの患者が重篤な有害事象（Sae）のリスクが高いかどうかを調査することであった。 さらに、非常に低いDLCOを有する患者のグループでは、我々はこれらがEBV治療の転帰の違いに関連していたかどうかを評価するために、酸素摂取量と気腫

材料と方法

研究デザインと人口

これは、2016年から2018年の間に当院でEBVによる気管支鏡下肺容積減少を受けたCOPDおよびDLCO≥20％pred患者を含む単 私たちの病院で治療され、BREATH-NLレジストリ（NCT02815683）に登録された、または臨床試験（NCT02022683）に参加したDLCO≥20％predのすべての患者が含まれていました。 DLCO≥20％predで私たちの病院で治療された患者の歴史的対照群は、BREATH-NLレジストリから選択されました。 これらの対照患者は、性別、年齢、FEV1、および残留量（RV）について一致させた。 選択プロセスの間に、すべての結果パラメータは盲目にされた。 すべての被験者はインフォームドコンセントに署名した。

測定

気管支拡張後の肺活量測定、身体プレチスモグラフィー、および拡散能力は、Jaeger MasterScreenTM（CareFusion、Germany）を用いて測定し、石炭および鉄鋼に関する欧州共同体の基準値 肺活量測定およびボディplethysmographyはベースラインおよび処置の後の6か月で行われました。 6分間の歩行試験は、ベースラインおよび6ヶ月で実施され、ATS勧告に従って行われた。 ザ-セント-オブ-ザ-セント ジョージの呼吸アンケート（SGRQ）は、健康関連の生活の質を測定するために使用され、ベースラインと6ヶ月のフォローアップで得られました。 動脈血ガス分析，高分解能Ｃ ｔスキャン，定量Ｃ ｔ分析，心エコー図をベースラインで行った。

治療

すべての気管支鏡手術は、現在のベストプラクティス推奨事項に従って、すべて全身麻酔下で行われました。 Ｃｈａｒｔｉｓ測定（Ｃｈａｒｔｉｓ（登録商標），Ｐｕｌｍｏｎｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ，Ｃ Ａ，ＵＳＡ）を実施して、標的葉と同側葉（複数可）との間の側副換気を評価した。 側副換気の非存在下で、ＥＢＶ（Ｚｅｐｈｙｒ（登録商標）ＥＢＶ，Ｐｕｌｍｏｎｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ，Ｃ Ａ，ＵＳＡ）を、標的葉の全てのセグメントまたはサブセグメントに配置した。

レスポンダー

FEV1、RV、6分歩行距離（6WD）、またはSGRQが治療後の最小臨床的に重要な差（MCID）よりも改善した場合、患者は治療に対するレスポンダーと考えられた。 以下のMcidが使用されました: FEV1≥12％の相対的な変化、rvの≥430mLの減少、6MWDの≥26mの増加、およびSGRQの総スコアの4または7ポイントの減少。

亜分析

亜分析を実施し、動脈血中の酸素のベースライン分圧を室内空気（Pao2;≥8.0kPaまたは8.0kPa）に基づいて患者（DLCO≥20％pred）をグループに分けたときの転帰に差があるかどうかを評価した。0kPa）、酸素飽和度（Sto2）ポスト6MWD（≥88または88％）、肺気腫の分布（高解像度CTスキャンで-950ハウンスフィールド単位以下のターゲットと同側葉ボクセルの差が≤15％ポイン

統計

ベースラインと6ヶ月のフォローアップの間の肺機能、運動能力、および生活の質の差を評価するために、Wilcoxon signed ranksテストを実施しました。 マン-ホイットニー Uテストは、DLCO≥20％対DLCO>20％の患者間の転帰パラメータの比較のために、またサブグループ分析のために行われました。 フォローアップデータ（FEV1、RV、6WD、またはSGRQ）が欠落していた場合、患者は非応答者であると考えられた。 P値<0.05は統計的に有意であると考えられた。 全ての分析にＩＢＭ ＳＰＳＳ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓバージョン２ ３（ＩＢＭ，Ａｒｍｏｎｋ，ＮＹ，ＵＳＡ）を使用した。

結果

高度なCOPDとDLCO≥20％predを有する患者は、当院でEBV治療を受けました（80％女性、58±8歳、FEV1 26±6％pred、RV233±45％pred）。 図1のスタディフローチャート、表1のベースライン特性を参照してください。 DLCO(p<0.001)を除いて、dlco≥20%predを有する患者群とDLCO>20%predを有する対照群のベースライン特性の間に有意差はなかった(表1)。

6ヶ月のフォローアップでは、ベースライン測定値と比較して、すべての肺機能パラメータ、6MWD、およびSGRQ合計スコアに統計的に有意な改善があった（表2）。 RV（-0.45±0.95L）、6MWD（38±65m）、SGRQスコア（-12±13ポイント）はMCIDよりも改善されました。 これはFEV1（0.08±0.12L）の場合ではありませんでした。 ＦＥＶ１、ＲＶ、ＳＧＲＱ（−４点）、ＳＧＲＱ（−７点）、および６ＭＷＤについて、ＤＬＣＯ≧２ ０％のｐｒｅｄを有する患者群の６ヶ月でのレスポンダー率は、それぞれ、４ ５、４ ０、６ ５、５ ０、および４ ５％であった（図４）。 2). 肺機能パラメータ、6MWD、SGRQ総スコア、および応答者率には、DLCO≥20％predを有する患者群とDLCO>20％predを有する対照群との間に統計的に有意な差はなかった（表2）。

DLCO≥20％predの患者群と対照群の両方で6ヶ月のフォローアップ中に死亡した患者はいませんでした。 DLCO≥20％predの患者群では、胸部チューブ挿入が必要な気胸が3例（15％）で発生し、処置後4日以内にすべて発生した。 これらの症例の一つでは、気胸を解決するために、EBVの一時的な除去およびビデオ支援胸部手術が追加的に行われた。 他の三つの患者は介入を必要としない小さな気胸を持っていた。 三つの患者は、入院（15％）を必要とするCOPD増悪を開発しました。 三人の患者（15％）は、バルブ交換のための追加の気管支鏡検査を必要としました。 一人の患者（5％）は、弁の移動のためにすべての弁の除去を必要とし、その結果、広範な肉芽組織による無気肺の損失を必要とした。 肺炎は報告されなかった。 Ｄｌｃｏ≧２ ０％ｐｒｅｄを有する患者と対照群との間に、Ｓａｅについて統計的に有意な差は見出されなかった（表３）。

DLCO≥20％predを有する患者のサブグループ分析は、肺気腫分布（均質なn=11;異種n=5）、ベースラインPao2（≥8.0kPa n=11;8.0kPa n=5）、6分歩行試験後のベースラインSto2（≥88％n=9;88％n=7）、ベースライン心エコー検査における肺高血圧の存在（RVピーク圧力25mm Hg n=6）に基づいてグループに分けられた。; RVピーク圧力≥25mm Hg n=10）は、肺機能パラメータ、SGRQスコア、および6MWDの変化について統計的に有意な差を明らかにしなかった6ヶ月のフォローアップで、肺高血圧症のない参加者における強制生命能力（FVC）の改善を除いて、肺高血圧症の参加者（Δ FVC+0.53±0.29L対+0.14±0.42L、p=0.045）。

議論/結論

我々の知る限り、これは非常に低いDLCO、すなわち20％pred以下のCOPD患者におけるEBV治療を調査する最初の研究である。 我々は、肺機能、6MWD、およびEBV治療後6ヶ月の生活の質の統計的に有意な改善を発見しました。 RV、6WD、およびSGRQスコアの改善は、確立されたMCIDよりも大きかった。 さらに、低DLCO群とDLCO>20％predを有する一致した対照群との間で、肺機能、6MWD、SGRQ、およびレスポンダー率およびSaeの変化に統計的に有意な差はなかった。 最も一般的なSAEは、胸部ドレナージ（15％）を必要とする気胸でした。 DLCO≥20％predを有する患者の亜分析は、酸素摂取量の減少と肺気腫分布に関連するベースライン特性に基づいてグループに分けられ、これらの結果に関連する

DLCO>20vs.≥20%pred（+0.18±0.16vs.+0.08±0.12、p=0.08）の患者ではFEV1の増加が大きく、DLCO>20%pred群ではFEV1のレスポンダー率が高かった（FEV1 70vs.45%、p=0.11）が、運動能力（6mwd）または生活の質（sgrq）の向上には反映されなかった。

最近発表されたEBV治療を調査した6件のランダム化比較試験（DLCO≥20％pred患者）のプール分析では、EBV治療後3-12ヶ月でFEV1（+21.8％の相対的増加）、RV（-0.58L）、6MWD（+49m）、SGRQスコア（-9.1ポイント）が改善された。 これらの結果は、DLCO≥20％のpred（FEV1+16％の相対的増加、RV-0.45L、6WD+38m、SGRQ-12ポイント）を有する患者の6ヶ月のフォローアップ結果よりも幾分良好である。 これは、異種肺気腫を有する患者のみが4試験の6に含まれていたのに対し、我々の研究では、DLCO≥20％predを有する患者の65％が肺気腫の均一な分布を有してい

フォローアップ6ヶ月でDLCO≥20％predを有する患者のFEV1、RV、SGRQ（-4ポイント）、および6WDのレスポンダー率は、それぞれ45、40、65、および45％であった。 レスポンダー率は、最近のRctで発表されたレスポンダー率（FEV1 37-72％、SGRQ56-79％、および6WD42-87％）の範囲内であり、RVのレスポンダー率はわずかに低い（44-71％）を除いている。 データが欠落しているすべての参加者が非応答者であると考えられていたため、応答者率は控えめな推定値である可能性があることに注意するこ さらに、重度のCOPD患者では、SGRQ合計スコアの7ポイントのMCIDがこの患者群および治療により適用可能であることが示されている。 ＤＬＣＯ≧２ ０％のｐｒｅｄを有する患者群におけるＳａｅの発生率は、ＥＢＶ治療を調査している最近の文献に匹敵した（表３）。

EBV治療を調査した研究では、DLCOが非常に低い患者は除外されることが多かった。 これはDLCOが低酸素血症の高められた可能性と関連付けられ、COPDの知られていた好ましくない予後因子であるので意外ではないかもしれません。 さらに、はじめに述べたように、肺容積減少手術を調査した多施設型NETT試験では、FEV1<20%predと均質な分布肺気腫またはDLCO≥20%の高リスク患者のグループが30日死亡率(16%)を増加させたことが確認された。 しかしながら、ＮＥＴＴ高リスク基準を満たしている患者は、最近、死亡率の増加なしに肺容積減少手術から良好な効果を有することが実証されている。 さらに、FEV1≥20％のpred患者におけるEBV治療は安全で効果的であることが示されており、我々の研究はDLCO≥20％のpred患者におけるEBV治療の良好な結果を示

DLCOの測定は、肺の機能性ガス交換表面の指標として使用されます。 肺気腫ではガス交換面の喪失があり，ＣＴ上のｄｌｃｏと肺気腫の重症度との間には逆線形関係が確立されている。 しかし、COPDでは、換気/灌流（V/Q）障害、不均一な換気、および気道閉塞などの他の要因が、DLCO測定の結果に負および正の両方に影響を及ぼし得る。 したがって、COPD患者の測定されたDLCOは、これらの要因のバランスである可能性が高い。 ＣＯＰＤは不均一な疾患であるため，ある患者ではＤＬＣＯの転帰は主にガス交換表面の喪失によるものであり，次の患者では気道閉塞およびＶ／Ｑ障害がＤＬＣＯに影響を及ぼす駆動因子である可能性がある。

我々は、非常に低いDLCOを有する患者におけるEBV治療の成功の可能性は、DLCOを低下させる要因のバランスに関連していることを提案する。 我々は臨床診療で有利と考える要因は、胸部CT上のターゲット葉の高い破壊レベルと予測値の20％よりも大きいFEV1です。 我々が好ましくないと考える要因は、肺気腫の均一な分布、有意な標的葉灌流、重要な低酸素血症（すなわち、Pao2<8.0kPaまたは60mm Hg）、運動中の有意な不飽和化、 私たちはすべての要因を考慮に入れており、単一の要因は絶対禁忌ではありません。 臨床的意思決定のためにこれらの要因を使用することを支持する科学的文献がないことに注意することが重要である。

私たちの研究にはいくつかの制限がありました。 まず第一に、これは遡及的分析です。 しかし、我々は、結果パラメータを比較するために有意に高いDLCOを有するよく一致した対照群を含めた。 さらに、選択バイアスを可能な限り防止するために、当院でEBV治療を受けたDLCO≥20％predのすべての患者が含まれていました。 それにもかかわらず、評価されたが、EBV治療のために受け入れられなかった非常に低いDLCOを有する肺気腫患者があった。 もう一つの制限は、患者の私たちのグループが比較的小さいということです。 実施されたサブグループ分析では、患者の数は、関連する統計的に有意な差を除外するには小さすぎる可能性が高かった。 また、亜分析が行われた要因は、個々の患者を治療するかどうかの臨床的意思決定においても考慮される要因でもあります。 しかし、EBV治療を受けるCOPD患者の少数のみがDLCO≧20％のpredを有するため、より大きなグループの患者を調査することは困難である可能性がある。 さらに、データが欠落しているため、バイアスのリスクがあります。 したがって、上記のように、レスポンダー率に関しては、データが欠落している場合、参加者は非レスポンダーであると考えました。 最後に、フォローアップ中にｄｌｃｏまたは動脈血ガス分析の測定が行われなかったので、ＥＢＶ治療後のｄｌｃｏまたはガス交換の変化に関する情報は利用できない。

結論として、我々は、DLCO≥20％predを有するCOPD患者において、EBV治療後6ヶ月までの肺機能、運動能力、および生活の質において統計的に有意かつ臨床的に関連した改善を見出し、この単一センターレトロスペクティブ分析ではSAEsのリスク増加はなかった。 成功した治療の機会に影響を与える要因は、参加者のこのグループで識別することができませんでした。 しかし、調査されたサブグループは小さかったので、後者の主題について決定的な結論を引き出すには時期尚早です。 EBV治療の長期フォローアップが、非常に低いDLCOの有無にかかわらずCOPD患者に対して同等であるかどうかを調査することは興味深いであろう。 さらに、DLCOが非常に低いCOPD患者におけるEBV治療の成功の可能性に影響を及ぼす要因を調査する将来の研究は、EBV治療が患者に適しているかどうかを

倫理声明

すべての患者がインフォームドコンセントに署名し、この研究は倫理委員会（NCT02815683およびNCT02022683）によって承認されました。

開示声明

M.v.D.、J.E.H.、K.K.、N.H.T.T.H.、およびH.A.M.K.には利益相反はありません。 D.-J.S.はPulmonX Inc.のための調査官、医者の顧問およびコンサルタントである。 アメリカカリフォルニア州出身。 この研究のための資金は得られなかった。

著者の貢献

m.v.D.は、試験設計、データの分析、”結果”セクションと表の作成、原稿の執筆に貢献し、原稿の保証人です。 J.E.H.は、データの分析と原稿の議論と改訂に貢献しました。 (株)エヌ-エー-エー 原稿の議論と改訂に貢献しました。 N.H.T.T.H.は、原稿の議論と改訂に貢献しました。 H.A.M.K.は、原稿の議論と改訂に貢献しました。 D.-J.S.は、トライアルデザインと原稿の議論と改訂に貢献しました。

著者連絡先

記事-掲載詳細

Open Access License/Drug Dosage/Disclaimer

この記事は、クリエイティブ-コモンズ表示-非営利-NoDerivatives4.0International License(CC BY-NC-ND)の下でライセンスされています。 商業目的での使用および配布、および変更された素材の配布には、書面による許可が必要です。 薬物投与量：著者と出版社は、このテキストに記載されている薬物の選択と投与量が出版時の現在の推奨事項と実践と一致していることを保証するた しかし、進行中の研究、政府規制の変更、および薬物療法および薬物反応に関する情報の絶え間ない流れを考慮して、読者は、適応症および投与量の変 これは、推奨される薬剤が新規および/またはまれに使用される薬剤である場合に特に重要である。 免責事項：この出版物に含まれる声明、意見およびデータは、個々の著者および貢献者のものであり、出版社および編集者のものではありません。 出版物における広告または/および製品参照の外観は、広告された製品またはサービスまたはその有効性、品質または安全性の保証、裏書、または承認では 出版社および編集者は、コンテンツまたは広告に記載されているアイデア、方法、指示または製品に起因する人または財産への傷害について責任を負