臨床薬理学
作用機序
ジルチアゼムの治療上の効果は、心臓および血管平滑筋の膜脱分極中にカルシウムイオンの細胞流入を阻害する能力に関連していると考えられている。
高血圧
ジルチアゼムは、主に血管平滑筋の弛緩およびその結果として生じる末梢血管抵抗の低下によって降圧効果を生じる。 血圧の低下の大きさは高血圧の程度と関連しています;従って高血圧の個人はnormotensivesの血圧に適度な落下だけがある一方、抗高血圧の効果を経験します。
狭心症
ジルチアゼムは、おそらく心筋酸素需要を減少させる能力のために、運動耐性の増加をもたらすことが示されている。 これは最大下および最高の作業負荷で心拍数および全身の血圧の減少によって達成されます。 Diltiazemは冠状動脈の有効なdilator、心外膜およびsubendocardialであるために示されていました。 自発的およびエルゴノビン誘発性冠動脈攣縮はジルチアゼムによって阻害される。
動物モデルでは、ジルチアゼムは興奮性組織における緩徐な（脱分極）電流を妨害する。 ジルチアゼムは、様々な心筋における興奮-収縮のアンカップリング。 Diltiazemはほとんどnegativeinotropic効果を引き起こす薬剤のレベルで冠状管の平滑筋のproducesrelaxationおよび大きいandsmall冠状動脈の膨張をproducesrelaxation。 冠動脈血流（心外膜および心内膜下）の結果としての増加は、虚血および非虚血モデルで起こり、全身血圧の用量依存的な減少および末梢抵抗の減少に
薬力学
他のカルシウムチャネル拮抗薬と同様に、ジルチアゼムは単離された組織における心房および房室伝導を減少させ、単離された調製物 無傷の動物では、AH間隔の延長は、より高い用量で見ることができる。
男性では、ジルチアゼムは自発的なアンデルゴノビン誘発冠動脈攣縮を予防する。 それはperipheralvascular抵抗の減少およびnormotensiveindividualsの血圧の適度な落下を引き起こし、虚血性heartdiseaseの患者の練習の許容調査で、ある特定の仕事負荷のための心拍数-血圧プロダクトこれまでの研究は、主に良好な心室機能を有する患者において、否定的な変力作用の証拠を明らかにした;心拍出量、排出収縮、および左心室拡張終期圧は影響を受けていない。このようなデータは、心室機能が不十分な患者における効果に関して予測値を有さず、心室機能の既存の障害を有する入院患者において心不全の増加が報告されている。 患者におけるジルチアゼムとβ遮断薬の相互作用に関するデータはまだ少ない心室機能。 安静時の心拍数は、通常、diltiazem。 ジルチアゼムは血管抵抗を減少させ、心拍出量を増加させ（一回の容積を増加させることによって）、心拍数をわずかに減少させるか、または変化させな
動的運動中、拡張期圧の増加は抑制されるが、達成可能な最大収縮期圧は通常低下する。ジルチアゼムによる慢性療法は、プラズマカテコールアミンの変化または増加を生じない。 レニン-アンギオテンシン-アルドステロン-アキシシャの活性の増加は観察されなかった。 Diltiazemは腎臓および周辺効果のofangiotensin II.Highlensive動物モデルをreductionsinの血圧のdiltiazemに答え、changeinの尿ナトリウム/カリウムの比率なしで尿の出力およびnatriuresisを高めました。
塩酸ジルチアゼム静脈内20mgは、Ahコンダクション時間およびAVノードの機能的および有効な不応期を約20％延長する。 6人の正常なボランティアのdiltiazemhydrochloride300mgの単一の口頭線量を含む調査では、平均最高のPRprolongationは第一度AVのブロックより大きいの例無しで14%でした。AH間隔のジルチアゼム関連延長は、第一度心臓ブロックを有する入院患者より顕著ではない。 洞不全症候群の患者では、ジルチアゼムは洞周期の長さを有意に延長する（場合によっては最大50％）。
塩酸ジルチアゼムを540mg/日までの用量で慢性経口投与すると、印刷量がわずかに増加し、場合によっては異常な延長が生じる。
薬物動態
ジルチアゼムは胃腸からよく吸収され、広範な初回通過効果を受け、約40％の絶対的なバイオアベイラビリティを与える（静脈内投与と比較して）。ジルチアゼムは、2％から4％の未交換の薬物が尿中に現れる広範な代謝を受ける。 肝細胞酵素を誘導または阻害する薬物は、ジルチアゼムの性質を変化させる可能性がある。
健康なボランティアを短時間Iv投与した後の総放射能測定は、他の未同定代謝産物の存在を示唆しており、これはdiltiazemのものよりも高い濃度を達成し、よりゆっくりと排除される;総放射能の半減期はdiltiazemの2-5時間に比べて約20時間である。
In vitroでの結合試験では、ジルチアゼムは血漿タンパク質に70%から80%結合していることが示されています。 競合的なin vitroリガンド結合研究はまた、ジゴキシン、ヒドロクロロチアジド、フェニルブタゾン、プロプラノロール、サリチル酸、またはワルファリンの治療的濃縮によってジルチアゼム塩酸塩結合が変化しないことを示している。 単一または複数の薬物投与後の血漿除去半減期は、約3.0〜4.5時間である。 Desacetyldiltiazemはparentdrugの10%から20%のレベルで血しょうにまたあり、diltiazem冠状vasodilator有効な25%から50%です。最小治療血漿ジルチアゼム濃度は、50〜200ng/mLの範囲にあるようである。 線量の強さが増加するとき直線性からの出発があります;半減期は線量とわずかに高められます。 肝硬変患者に対する正常な肝機能を有する患者と比較した研究では、半減期の増加およびhepaticallyimpaired患者における生物学的利用能の69％の増加が見出された。 重度の腎機能障害を有する九人の患者における単一の研究は、正常な腎機能を有する患者と比較して、ジルチアゼムの薬物動態プロファイルに差
カルディゼムラ錠。 単一の360mgの線量のOFCARDIZEM LAは3から4時間以内の探索可能な血しょうレベルおよび11そして18時間間のpeakplasmaのレベルで起因します;吸収はdosinginterval中起こります。 CARDIZEM LAのタブレットのaftersingleまたは多数の投薬のための明白な除去の半減期は6から9時間です。 CARDIZEM LA錠剤を高脂肪含量の朝食で投与した場合、diltiazemピークおよびsystemicexposuresは影響を受けず、錠剤は食物に関して投与することができることを示した。 CARDIZEM LA錠剤の用量が120から240mgに増加するにつれて、曲線の下の面積が増加する2。5倍。
薬物相互作用
ジルチアゼムが他の併用薬物に及ぼす影響
麻酔薬：心臓の収縮性、導電性、自動性の低下、ならびに麻酔薬に関連する血管拡張は、カルシウムチャネルブロッカーによって増強される可能性がある。同時に使用する場合は、麻酔薬およびカルシウム遮断薬を滴定する必要があります慎重に。
ベンゾジアゼピン：研究では、ジルチアゼミがプラセボと比較してミダゾラムとトリアゾラムのAUCを3-4倍、Cmaxを2倍増加させたことが示された。 ミダゾラムおよびトリアゾラムの除去半減期はまた、ジルチアゼムとの同時投与中に（1.5-2.5倍）増加した。 ジルチアゼム同時投与中に見られるこれらの薬物動態学的効果は、ミダゾラムおよびトリアゾラムの臨床効果の増加（例えば、長期鎮静）をもたらす。
ベータブロッカー: 制御および制御されていない国内の研究は、ジルチアゼムおよびβ遮断薬の併用は通常よく許容されることを示唆しているが、利用可能なデータは、左心室機能不全または心臓伝導異常を有する患者における併用治療の効果を予測するのに十分ではない。
ジルチアゼムとプロプラノロールを同時に投与すると、すべての被験者におけるプロプラノロールレベルが増加し、プロプラノロールの生物学的利用能は約50％増加した。 インビトロでは、プロプラノロールは、その結合部位bydiltiazemから変位するように見えます。 併用療法がプロプラノロールと組み合わせて開始または撤回された場合、プロプラノロール用量の調整が保証されることがある。
ブスピロン：健常者では、ジルチアゼムは平均ブスピロンAUC5.5倍およびCmax4.1倍を有意に増加させた。 ブスピロンの消失半減期およびＴｍａｘはジルチアゼムによって有意に影響されなかった。 ジルチアゼムとの併用投与中に可能なブスピロンの増強された効果および毒性の増加は、おそらく可能である。 それに続くdoseadjustmentsは共同管理の間に必要かもしれ、onclinical査定に基づくべきです。
カルバマゼピン：カルバマゼピンとの併用投与は、カルバマゼピンの血清レベルの上昇（40％から72％の増加）をもたらし、一部の症例で毒性をもたらすことが報告されている。
クロニジン：ジルチアゼムと同時にクロニジンを使用することに関連して、入院およびペースメーカー挿入を生じる洞徐脈が報告されている。 併用ジルチアゼムとクロニジンを受けて心拍数入院患者を監視します。
シクロスポリン：ジルチアゼムとシクロスポリンの間の薬物動態相互作用が、腎移植および心臓移植患者を含む研究中に観察されている。 腎臓および心臓transplantrecipientsでは、15%から48%まで及ぶcyclosporineの線量の減少はdiltiazemの付加にseenpriorそれらに類似したcyclosporineのたらいの集中を維持するためにwasnecessaryでした。 これらの薬剤が現在投与される場合、シクロスポリン濃度は、特にジルチアゼム療法が開始、調整、または中止されるときに監視されるべきである。 ジルチアゼム血しょう集中に対するofcyclosporineの効果は評価されませんでした。
ジギタリス：24人の健康な男性被験者におけるジルチアゼムwithdigoxinの投与は、血漿ジゴキシン濃度を約20％増加させた。 別の研究者は、冠動脈疾患を有する12人の患者でジゴキシンレベルの増加を認めなかった。 ジゴキシンレベルを監視し、ジルチアゼム療法を開始し、調整し、中止して、可能性のあるオーバーまたはアンダーデジタル化を避ける。
キニジン: ジルチアゼムは、キニジンのAUC（0-γ）を51％増加させ、除去半減期を36％増加させ、その口腔外観を33％減少させる。 キニジンの副作用を監視し、投与量を調整する調整された。
スタチン：ジルチアゼムは、いくつかのスタチンのAUCを有意に増加させることが示されている。 CYP3A4によって代謝されたスタチンと筋症および横紋筋融解症のリスクは、diltiazemの併用により増加する可能性がある。 可能であれば、非CYP3A4代謝スタチンを一緒に使用して、ジルチアゼム; さもなければ、diltiazemおよびstatin両方のための線量の調節はあらゆるstatinrelated不利なでき事の印そして徴候のための近い監視と共に考慮されるshouldbeです。
健康なボランティアクロスオーバー研究（N=10）では、14日の終わりにシンバスタチンの単回20mg用量を120mgのBIDジルチアゼムSRと同時投与すると、シンバスタチン単独と比較してmeansimvastatin AUCの5倍の増加が得られた。 ジルチアゼムの平均ステディ状態曝露が増加した被験者は、シムバスタチン曝露において大きな倍の増加を示した。 コンピュータベースのシミュレーションはdiltiazemの毎日の線量of480mgで、simvastatin AUCの8から9倍の平均増加がbeexpectedできることを示しました。 シンバスタチンとジルチアゼムとの同時投与が必要な場合は、シンバスタチンの10mgおよびジルチアゼムの1日用量は240mgである。
ランダム化されたオープンラベル、4ウェイ交差試験において、ジルチアゼム（120mg BIDジルチアゼムSRを2週間）とロバスタチンの単回20mg用量との同時投与は、ロバスタチン単独と比較して平均ロバスタチンAUCおよびCmaxの3-4倍の増加をもたらした。 同じ研究では、20mgの単回投与プラバスタチンAUCおよびcmaxジルチアゼム同時投与中に有意な変化はなかった。 ジルチアゼム血しょうレベルはロバスタチンまたはプラバスタチンによって有意に影響されなかった。
ジルチアゼムに対する他の同時投与薬の影響には、以下が含まれるが、これらに限定されない：
リファンピン
リファンピンとジルチアゼムの同時投与は、ジルチアゼム血漿濃度を検出不可能なレベルに低下させた。 リファンピンまたは既知のCYP3A4誘導剤との同時投与ofdiltiazemは、可能な場合には避けるべきであり、代替療法を考慮する必要がある。
シメチジンおよびラニチジン
健康なボランティアを対象とした研究では、1週間のシメチジンの1200mg/日およびジルチアゼム60mgの単回投与後、ピークジルチアゼム血漿レベル（58％）およびAUC（53％）の有意な増加が示されている。ラニチジンはより小さく，有意ではなかった増加を生じた。 効果は肝臓のシトクロムP450のジルチアゼムの最初パス新陳代謝に責任があるtheenzymeシステムのcimetidineの知られていた阻止によってbemediatedかもしれません。 現在ジルチアゼム療法を受けている患者は、シメチジンで治療を開始および中止する際に、薬理学的効果の変化を注意深く監視する必要があります。 ジルチアゼムの投与量の調整が保証されることがあります。
臨床試験
高血圧
本態性高血圧患者478人を対象としたランダム化二重盲検並列群用量反応試験において、CARDIZEM LA120、240、360、および540mgの投与をプラセボおよびto360mgと比較した。 朝（午前4時から午前8時）または夕方（午後6時から午後10時）の投与後約24時間におけるABPMによる拡張期血圧の平均低下（すなわち、予想されるトラフ血清濃度に対応する時間）を以下の表に示す。
ABPMによるトラフ拡張期血圧の平均変化
| 夕方の投薬 | 朝の投薬 | |||
| 120 mg | 240mg | 360mg | 540mg | 360mg |
| -2.0 | -4.4 | -4.4 | -8.1 | -6.4 |
第二の無作為化、二重盲検、平行群、用量応答研究（N=258）は、placeboまたは120、180、300、または540mgの朝の用量のCARDIZEM LAを評価した。 トラフ（午前7時から午前9時）でスイパインオフィスカフ血圧計によって測定された拡張期血圧は、研究された投与量範囲にわたって明らかに線形的に減少した。 プラセボ、120mg、180mg、300mgおよび540mgの群平均変化は、それぞれ-2.6、-1.9、-5.4、-6.1、および-8.6mm Hgであった。
投与時期が降圧治療の臨床的利益に影響を与えるかどうかは分かっていない。
姿勢の低血圧は、突然直立姿勢をとるとまれに認められる。 反射性頻脈は、慢性降圧効果。
狭心症
カルジゼムLAの狭心症に対する効果は、慢性安定狭心症を有する311人の患者を対象としたアランドマイズ、二重盲検、並列群、用量反応試験で評価された。 180、360、および420mgの夕方の線量は偽薬におよび朝に管理される360mgに比較されました。 夜間に投与されたCARDIZEM LAadministeredのすべての用量は、プラセボと比較して運動耐性を増加させた21時間後。 プラセボを差し引いた平均効果は、すべての3回の用量で20〜28秒であり、用量反応は示されなかった。 CARDIZEM LA,360mg,午前中に与えられました,また、測定したときに運動耐性を改善しました25hourslater. 予想されるように、効果は夜間投与後のわずか21時間で測定された効果よりも小さかった。 ＣＡＲＤＩＺＥＭＬＡはトラフよりもピーク血清濃度で運動耐性を増加させる効果が大きかった。